Koagulasi

FISIOLOGI KOAGOLASI

Mekanisme Prokoagulan

Pada suatu keadaan normal yang diikuti trauma, terdapat 3 jenis respon yang berperan dalam hemostasis (Ketiga proses ini saling berhubungan antara satu dengan lainnya) :

 

1 . Vasokonstriksi

Sel-sel endotel (EC) menghasilkan renin, yang merupakan aktivator angiotensin dan endotelin, suatu hormon peptida yang menimbulkan kontraksi sel-sel otot polos pembuluh darah media. Tidak ada atau berkurangnya produksi renin, produk-produk EC seperti derivate faktor relaksasi endotelium  (nitric oksida) dan prostacylin (PGI₂) juga menimbulkan vasokonstriksi sebagaimana diketahui bahwa zat-zat ini memiliki efek vasodilator yang patent vasokonstriksi merupakan reaksi awal terhadap trauma, membendung aliran darah melalui pembuluh darah yang trauma.

 

2.  Adhesi (= perlengketan) Platelet

Adhesi platelet pada dinding pembuluh darah, dikarenakan adanya faktor von Willebrand (vWF) dan platelet membran reseptor vWF, suatu kompleks glykoprotein 1b, V dan IX. Protein lainnnya dapat berperan dalam adhesi platelet, termasuk fibronektin, laminin, throbospondin dan vitronectin. Tekanan tinggi juga dapat berperan dalam adhesi platelet. Adhesi diikuti oleh aktivasi platelet, pelepasan granula dan aggregasi. Pelepasan ADP dari dense granul-granul mengaktivasi platelet-platelet tambahan, sementara protein granul-granul alpha termasuk VWF, fibrinogen dan faktor V, berperan dalam aktivasi platelet dan aggregrasi, dan pembentukan bekuan fibrin. Aktivasi platelet memungkinkan terjadinya reaksi dari faktor-faktor koagulasi terlarut.

Meskipun sejumlah rangsangan, termasuk adhesi, penekanan dan paparan terhadap thrombin, ADP, kolagen, epinephrin atau thromboxan A₂ dapat menyebabkan aktivasi platelet, aggregasi platelet yang dimediasi melalui jalur tunggal. Aktivasi ini tergantung pada konversi membran glycoprotein IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) kompleks menjadi reseptor afinitas tinggi. Hubungan silang platelet terjadi melalui jembatan ligand kompleks GP IIb/IIIa oleh salah satu dari ligand-ligand yang potensial, tetapi predominan oleh fibrinogen.

3 . Pembentukan Bekuan Fibrin

Bersama dengan aktivasi dan aggregasi platelet interaksi dengan faktor-faktor koagulasi terlarut memfasilitasi pembentukan hubungan silang bekuan fibrin. Cascade koagulasi, sebagaimana telah diketahui, diilustrasikan pada gambar 13-1. Mekanisme utama koagulasi in vivo melalui “jalur extrinsik” juga berperan sebagai jalur faktor jaringan. Faktor jaringan (TF) dilepaskan oleh jaringan vaskuler yang mengalami trauma dan bertindak sebagai cofaktor untuk aktivasi faktor VII. Faktor VII yang sudah aktif mengaktivasi faktor X dan IX. Paparan faktor sirkulasi XII secara negatif menyerang konstituten dinding pembuluh darah yang rusak menimbulkan aktivasi “jalur intrinsik”. Faktor XII, prekallikrein, dan kininogen berat molekul tinggi, bersama-sama bertindak sebagai sistem penghubung, merupakan umpan balik positif yang lebih lanjut mengaktivasi sistem intrinsik. Sistem intrinsik “proximal” faktor XI diyakini memiliki peranan kecil dalam hemostasis, efeknya pada faktor penghubung tidak berhubungan dengan kecenderungan perdarahan.

Gambar. Schematic diagram of the procoagulant phase of coagulation depicting the cascade sequence in three steps, designated as the intrinsic, extrinsic, and common coagulation pathways. (From Stoelting RK, Dierdorf SF, McCammon RL, eds. Anesthesia and co-existing disease. 2 nd ed. New York: Churchill Livingstone, 1988:577, with permission.)

Table. Faktor-faktor  Pembekuan                   

FAKTOR	SINONIM	GEJALA KLINIK YANG TIMBUL OLEH DEFISIENSI
I	Fibrinogen	Ya
II	Prothrombin, prethrombin	Ya
III	Tissue factor, tissue thromboplastin	Tidak
IV	Calcium	Tidak
V	Labile factor, proaccelerin, plasma accelerator globulin (ac-G)	Ya
VI	No factor assigned to this numeral
VII	Stable factor, proconvertin, autoprothrombin I, serum prothrombin conversin acceleration (SPCA)	Ya
VIII	Antihemophilia globulin (AHG), antihemophilic factor (AFG), thromboplastinogen, platelet cofactor I, antihemophilia factor A	Ya
IX	Plasma thromboplastin component (PTC), Christmas factor, auto thrombin II, antihemophilic factor B, platelet cofactor II	Ya
X	Stuart-Prower factor, autoprothrombin C (or III)	Ya
XI	Plasma thromboplastin antecedent (PTA), Rosenthal syndrome, antihemophilic factor C	Kadang
XII	Hageman factor, glass factor	Tidak
XIII	Fibrin stabilizing factor (FSF), Laki-Lorand factor, fibrinase serum factor, urea-insolubility factor

 

ANAMNESA

• Adanya memar meskipun tidak tampak adanya trauma,  dianggap sebagai defek hemostatis primer (fungsi mikrovaskuler dan platelet).
• Perdarahan mukosa (menorrhagia, epistaksis, perdarahan gingiva) juga sering berasal dari defek hemostasis primer. Keluhan perdarahan otot profunda menandakan defek pada faktor-faktor koagulasi terlarut. Gejala-gejala yang dimulai pada saat bayi atau kanak-kanak menandakan suatu defek kongenital, sementara gejala-gejala yang dimulai setelah kehidupan berlangsung menandakan suatu gangguan yang didapat. Hal ini diketahui saat pasien mengalami perdarahan sewaktu siskumsisi, cabut gigi, tonsilektomi,  adenoidektomi, atau fraktur.
• Riwayat perdarahan dalam keluarga, spesifik atau tidak sangat bernilai dalam pemeriksaan potensi  untuk peningkatan perdarahan melalui anamnesa, pemeriksaan fisis atau pemeriksaan laboratorium rutin yang berhubungan dengan defek hemostasis mungkin sangat membantu.
• Penyakit ginjal dan hepar, dan proses penyakit acquired lainnya berhubungan dengan kondisi hemostatic dan peningkatan risiko perdarahan.
• Riwayat minum obat secara rinci, termasuk obat-obat yang berlawanan dan penghentian obat, sangat penting, karena banyak obat-obatan yang dapat mempengaruhi hemostasis.
• Juga sama pentingnya untuk mencari riwayat rinci adanya thromboembolik dalam kehidupan pasien sebelumnya, begitu pula riwayat dalam keluarga. Lebih banyak pasien bedah mengalami komplikasi fatal thrombotik alami dibanding perdarahan alami lainnya.

 

PEMERIKSAAN FISIS

• Berbagai macam abnormalitas kulit dapat memberikan tanda-tanda gangguan hemostatik atau vaskuler. Peteki dan purpura berasal dari thrombositopeni, disfungsi platelet atau beberapa gangguan vaskuler. 
• Secara nyata, bukti adanya perdarahan dapat terjadi dalam mulut, saluran cerna, atau beberapa bagian dari pemeriksaan ini mengindikasikan suatu kemungkinan adanya kecenderungan perdarahan.
• Hematom dalam atau bukti perdarahan kronik atau akut (hemarthosis, ankylosis) dapat diobservasi dari adanya defisiensi faktor-faktor koagulasi.

PEMERIKSAAN LABORATORIUM

Activated Partial Thromboplastin Time( aPTT)

aPTT adalah suatu modifikasi waktu bekuan yang diperoleh dengan menggunakan sitrat platelet yang mengandung kurang  plasma, suatu sumber forfolipid, dan suatu zat pengaktif.

Memanjang pada :

• Defisiensi faktor-faktor Jalur Intrinsik ( XII, IX, XI dan VIII, prekallikrein, dan kininogen berat molekul tinggi)
• Defisiensi faktor-faktor Jalur Umum (faktor II(hipoprotrombin), V, X dan fibrinogen)
• Inhibitor-inhibitor seperti heparin, antibodi dari satu atau lebih faktor-faktor, antikoagulan lupus, produk-produk degradasi-fibrin.
• Kegagalan fungsi hati, DIC, defisiensi vitamin K

 

Prothrombin Time

Prothrombin time (PT) dilakukan dengan menambahkan brain thromboplastin dan kalsium pada sitrat plasma.

PT memanjang pada :

• Defek jalur ekstrinsik dan Jalur umum, misal defisiensi faktor II (hipoprotorombin), V, VII dan X serta hipofibrinogen.
• Kegagalan fungsi hati, DIC, defisiensi vitamin K dan terapi warfarin.

INR : International Normalisa Ratio

Rasio standar yang biasanya di gunakan untuk memonitor terapi warparin

 

Thrombin Time

Thrombin time adalah waktu pembekuan saat thrombin eksogen ditambahkan pada sitrat plasma dan merefleksikan konversi fibrinogen menjadi fibrin.

Memanjang pada DIC, kegagalan fungsi hati, terapi heparin, hipofibrinogenemia atau disfibrinogenemia.

Normal : 10 – 15 detik

 

Waktu Perdarahan

Waktu perdarahan (BT) adalah mengukur waktu yang diperlukan untuk membeku pada laserasi kutaneus standar. BT merefleksikan mekanisme utama hemostasis, misal platelet dan mikrovaskulator. Waktu perdarahan metode Ivy dilakukan dengan membuat sayatan pada kulit dengan alat standar, pada saat manset tekanan darah dipasang. Dalam keadaan normal, perdarahan dari luka lecet berhenti dalam waktu 9 menit (normal 2 – 9 menit), tapi karena teknik pemeriksaan yang bervariasi diantara para ahli, setiap institusi harus membuat nilai standar BT sendiri.

Waktu perdarahan yang memanjang menandakan suatu defek interaksi platelet-pembuluh darah, akibat :

1. Abnormalitas vaskuler 
2. Thrombositopenia ringan sampai berat atau 
3. Disfungsi platelet. 

Thrombositopenia ringan tidak akan memperpanjang waktu perdarahan bila fungsi platelet dan vaskulator intak. Jumlah platelet dibawah 100.000/ul biasanya memperpanjang BT. Disfungsi platelet herediter atau acquired ( Hemofilia A dan B) akan memperpanjang BT dan vWD, dimana adhesi platelet tidak efektif, berhubungan dengan BT yang memanjang. Waktu perdarahan adalah suatu pemeriksaan yang kurang teliti yang seringkali menghasilkan negatif dan positif palsu. Karena itu, bukan merupakan suatu pemeriksaan saringan yang dianjurkan, namun berguna dalam menandai penyebab yang mendasari bukti perdarahan diathesis secara klinis.

ANTIKOAGULAN

Warfarin

Warfarin bersaing dengan vitamin K pada sintesis faktor II, VII, IX dan X di hepar. Warfarin diberikan secara oral dan memiliki waktu paruh yang panjang, dapat bertahan 4-5 hari. Efek dari warfarin akan meningkat dengan pengurangan jumlah vitamin K ( misalnya pada pemberian antibiotik spektrum luas ), panyakit hati, inhibisi enzim mikrosoial hati dan gangguan pada pengikatan protein ( misalnya pada penggunaan NSAID). Terapi warfarin dikontrol melalui PT dan INR.

Heparin

Heparin mempercepat kerja dari antitrombin III dan mencegah terjadinya agregasi trombosit. Heparin memiliki onset yang cepat dan masa kerja yang singkat, dengan waktu paruh sekitar 90 menit (meningkat pada kerusakan ginjal) dan paling baik diberikan melalui infus intravena. Efek dari heparin berakhir setelah 4-6 jam setelah infus dihentikan. Pemberian heparin dimonitor melalui rasio APTT walaupun waktu trombin dan PT juga meningkat. Heparin dengan berat molekul rendah hanya menghambat faktor Xa dan memiliki waktu paruh yang lebih lama yaitu sekitar 4 jam. Heparin dengan berat molekul rendah memiliki bioavailabilitas yang lebih baik dari heparin dan dapat dibeikan melalui injeksi sekali sehari. Pada penanganan perioperatif, heparin dengan berat molekul rendah digunakan sebagai profilaksis untuk mencegah terjadinya trombosis vena dalam ( misalnya enoxaparin 2000 unit ). Heparin subkutan juga dapat digunakan sebagai profilaksis tetapi menurut beberapa penelitian efeknya tidak terlalu bagus dan dapat meningkatkan resiko terjadinya perdarahan.

Coumarin

menghambat produksi faktor II, VII, IX dan X, yang bersama-sama dikenal sebagai protrombin kompleks atau faktor-faktor yang tergantung vitamin-K. Dosis kecil coumarin menghambat faktor VII, memperpanjang PT sementara aPTT masih normal. Coumarin dosis besar menekan faktor X dan II, memperpanjang PT.

TROMBOSITOPENIA

Penyebab paling sering perdarahan yang berhubungan dengan platelet adalah penurunan jumlah platelet. Karena itu jumlah platelet pertama kali di evaluasi. Pengurangan jumlah platelet mungkin mengarah pada pengurangan produksi, seperti pada pasien yang menerima kemoterapi kanker; peningkatan pemakaian seperti pada DIC, peningkatan destruksi seperti pada ITP atau hipersplenisme, atau transfusi massif dengan darah yang tidak mengandung platelet yang masih berfungsi. DIC dan transfusi darah massif mengurangi jumlah platelet yang harus diobati dengan platelet konsentrat. Sebagai tambahan, penurunan jumlah platelet dapat terjadi berdasarkan kondisi kekebalan. Konsentrat platelet memiliki efek kecil pada kondisi yang seperti ini. Jumlah normal adalah 240.000 - 100.000/mm³. Meskipun tidak mungkin untuk menspesifikasi jumlah terendah platelet absolut yang memungkinkan resiko perdarahan dan merupakan kontraindikasi pembedahan, kisaran jumlah 50.000-75.000 secara umum dapat diterima, dengan batas atas kadar minimum 100.000. Penetapan waktu perdarahan dari Ivy merupakan pengukuran fungsi platelet yang diterima dengan baik, dan merupakan satu-satunya tes fungsi platelet yang dapat memprediksi besarnya perdarahan.

Platelet seharusnya tidak di transfusi sampai hemostasis pembedahan yang cukup dapat tercapai untuk menghindari “transfusi botol penghisap”. Pada dewasa 70 kg, platelet dari 1 unit pemberian darah sebagai suatu konsentrat dapat meningkatkan jumlah platelet sebanyak 5.000 – 10.000/ml. Berdasarkan jumlah platelet pasien dan tujuan untuk meningkatkannya, maka jumlah unit platelet yang diperlukan dapat dihitung. Secara alternatif, pemberian 0,1 unit/kgBB sering dilakukan. Efektifitas terapi transfusi platelet harus diperiksa berdasarkan pemeriksaan ulang jumlah platelet 1 dan 24 jam setelah transfusi, dan idealnya, waktu perdarahan juga harus ditentukan saat bersamaan pada pemeriksaan keduanya.

Pada Pasien Trombositopenia harus di periksa adannya :

• Spontan Bleeding,
• Perdarahan di tempat pemasangan infus dan riwayat pemasangan infus yang berulang
• Perdarahan kulit

PENANGANAN

Cara-cara penanganan seringkali digunakan untuk menghasilkan hemostasis perioperatif sudah terdaftar dalam kemungkinan penurunan kepentingan untuk menggunakan :

1. Gunakan bahan jahitan yang memperbaiki integritas vaskuler.
2. Platelet mengoreksi penurunan kuantitas atau kualitas platelet. Perdarahan pembedahan seringkali terjadi dengan jumlah platelet kurang dari 100.000/mm³ dan khususnya dibawah 50.000/mm³. Setiap unit platelet meningkatkan jumlah mendekati 7.500-10.000/mm³.
3. Plasma beku segar (FFP) merupakan bagian aseluler dari unit tunggal yang beku -18 ⁰C dalam 6 jam pemisahan. FFP mengandung semua faktor koagulasi seperti yang dianjurkan untuk penanganan defisiensi faktor koagulasi darah V, X dan XI dan penanganan defisiensi faktor VII, VIII, IX dan XIII saat cryoprecipitat atau konsentrat spesifik lainnya tidak dapat diperoleh. Bila hanya sel darah merah yang digunakan, mungkin diperlukan 2-3 unit FFP untuk setiap 10 unit sel darah merah untuk mencegah defisiensi faktor pembeku. Idealnya, whole blood digunakan untuk transfusi volume besar, memastikan keperluan untuk FFP. FFP juga digunakan sebagai anti dot untuk coumarin bila efek yang cepat diperlukan. Tidak ada formula untuk pemberian FFP dalam kasus pemberian coumarin sebab kadar faktor pembekuan pasien untuk PT yang diberikan sangat bervariasi, sebagaimana halnya kadar faktor pembeku pada donor FFP. Dua unit FFP harus diberikan dan PT diperiksa.
4. Antidot spesifik untuk heparin dan coumarin dapat diperoleh. Protamin adalah antidot untuk heparin dan dapat diberikan berdasarkan jumlah pemberian heparin. Untuk coumarin antidot spesifik adalah vitamin K. Bagaimanapun, tidak spesifik seperti protamin, yang beraksi secara singkat, vitamin K membutuhkan lebih 4 jam untuk menghasilkan efek serupa. Untuk alasan itu, pada kasus-kasus urgent antidot untuk coumarin adalah FFP, yang memiliki efek segera.
5. Cryoprecipitat adalah fraksi plasma yang mengandung kurang dari 3% volume asli yang mendekati 30% - 60% dari faktor VIII dan berguna dalam penanganan hemofilia A. Terapi selama periode operasi harus didasarkan pada kenyataan bahwa individu dengan kadar faktor VIII kurang dari 10% beresiko dengan untuk perdarahan dengan trauma minimal dan mereka dengan kadar 10% - 20% beresiko dengan trauma sedang. Kadar yang kurang dari 30% harus ditingkatkan segera pada kasus-kasus trauma atau pembedahan. Fraksi ini, yang juga mengandung faktor-faktor I dan XII, merupakan satu-satunya sumber yang dapat diperoleh dari fibrinogen sejak preparat fibrinogen dihentikan karena tingginya resiko hepatitis.
6. Konsentrat faktor IX mengandung faktor II, VII, IX dan X dan digunakan untuk menangani pasien dengan defisiensi kongenital faktor-faktor ini. Konsentrat ini merupakan produk gabungan dan memiliki resiko tinggi hepatitis. Karena itu tidak digunakan dalam kondisi lain seperti pemberian coumarin, meskipun merupakan antidot spesifik.

JENIS TERAPI	DOSIS (Per kg Berat Badan)
	INITIAL	MAINTENANCE
Cyoprecipitate	Precipitate from 100 ml	Precipitate from 14 – 20 ml/d
Plasma	10 – 15 ml	5 – 10 ml/hari
Fresh or frozen plasma	10 – 15 ml	10 ml/hari
Plasma	5 – 10 ml	5 ml/hari
Cryoprecipitate	Precipitate from 70 ml	Precipitate from 35 ml twice daily
Plasma	10 ml	10 ml q 2 – 3 hari
Plasma or II, VII, IX, X concentrate	60 ml; variable	7 ml/hari
Platelet concentrate	1 – 2 units per desired 10,000 incerement in count