Mekanisme Nyeri Kanker dan Penatalaksanaannya

PENDAHULUAN

Kanker merupakan istilah untuk sekelompok penyakit yang bervariasi tipe dan lokasinya. Penyakit ini disebabkan oleh hilangnya kontrol terhadap kapasitas reproduksi sel. Sel-sel ini tidak membelah sesuai programnya, namun terus membelah dan bermultiplikasi secara abnormal hingga menimbulkan massa tumor yang nampak dan terdeteksi. Massa tumor ini dihasilkan oleh proliferasi sel autonom yang berkelanjutan dan abnormal, akibat perubahan permanen beberapa sel yang ditransmisikan dari kelompok selnya. 1

Sel-sel kanker mirip dengan sel-sel asalnya dan memiliki struktur DNA dan RNA yang mirip (namun tidak identik). Inilah alasan mengapa sel-sel  ini jarang terdeteksi oleh sistem imun, khususnya jika sistem imun melemah.1,2
Metastase didefinisikan sebagai stadium dimana sel-sel kanker ditransportasikan melalui aliran darah atau sistem limfatik. Kanker dapat mengenai segala kelompok umur, namun resiko meningkat sesuai penambahan umur,  terkait kerusakan DNA lebih nampak pada DNA yang menua. Pertumbuhan sel yang tidak teregulasi pada penyakit ini disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengkode protein yang mengontrol pembelahan sel. Kebanyakan mutasi bahkan mentransformasi sel normal menjadi sel maligna.1,2
Mayoritas kanker bersifat sporadik dan mungkin diteruskan dari satu generasi ke generasi selanjutnya. Dua puluh persen kanker bersifat herediter. Ini berarti gen abnormal bertanggung jawab terhadap penurunan penyakit ini dari orang tua terhadap anaknya. Penyebab kanker dan tipe kanker masih belum diketahui dengan jelas. Belum ada penyebab jelas mengapa seorang terkena kanker dan yang lainnya tidak. Sel-sel kanker bermultiplikasi sangat cepat dan menjadi maligna. Mutasi gen ini terjadi akibat beberapa faktor kompleks terkait gaya hidup, herediter, dan lingkungan. Mutasi ini dapat disebabkan oleh agen khemis atau kimiawi yang disebut karsinogen, oleh pemaparan terhadap zat radioaktif, atau oleh beberapa virus yang dapat menyelipkan DNAnya ke dalam genom manusia.1,2,3
Terdapat beragam jenis kanker, umumnya dinamakan berdasarkan lokasi atau tipe selnya. Namun gejala dan tanda-tanda penyakit ini umumnya sama dan dibagi tiga kelompok yaitu :

1. Tanda-tanda lokal : munculnya penonjolan (tumor) atau pembengkakan, perdarahan, ulserasi dan nyeri. Penekanan jaringan sekitar oleh massa tumor dapat menimbulkan tanda  berupa ikterus.
2. Tanda-tanda metastasis (penyebaran) : pembesaran kelenjar limfe, batuk dan hemoptisis, hepatomegali, nyeri tulang, fraktur pada tulang yang mengalami metastase, dan gejala neurologis, serta nyeri.
3. Tanda-tanda sistemik : penurunan berat badan, penurunan nafsu makan dan kaheksia, keringat berlebihan (keringat pada malam hari), anemia dan fenomena paraneoplastik spesifik seperti thrombosis atau perubahan hormonal,  serta demam akibat pengaruh penyakit ini terhadap sistem imun.1,3

Tiga puluh persen pasien datang dengan keluhan nyeri saat mereka didiagnosa kanker, dan 65-85 % pasien mengalami nyeri seiring dengan berkembangnya penyakit kanker mereka. Diperkirakan sepertiga pasien dengan kanker mendapat terapi dan tiga perempatnya mengalami nyeri.  Nyeri ini sangat bervariasi dan bersifat individual. Nyeri pada kanker tulang menempati prevalensi tertinggi untuk nyeri sedang hingga berat dan leukemia dengan prevalensi nyeri sedang berat yang terendah. Kejadian nyeri meningkat seiring perkembangan penyakit dan bervariasi sesuai tempat primernya. Faktor lain yang turut berkontribusi yaitu stadium penyakit, adanya metastasis, terlibatnya struktur tulang, terkenanya struktur saraf oleh tumor, lepasnya mediator-mediator kimiawi oleh sel-sel tumor, dan faktor dari pasien sendiri seperti cemas dan depresi. 2,4,5
Beberapa penelitian memperlihatkan bahwa penderita kanker mengalami lebih dari satu tipe nyeri. Pada sebuah survey, 81% pasien dilaporkan mengeluhkan dua atau lebih tipe nyeri dan 34%  melaporkan lebih dari tiga tipe nyeri. Ketakutan pasien akan kanker sehubungan dengan ketakutan mereka akibat nyeri berat oleh kanker.  69% pasien kanker yang disurvei melaporkan bahwa nyeri berat akibat kanker membuat mereka ingin bunuh diri dan 57% pasien memprediksikan hidup mereka akan berakhir dengan sangat nyeri.6

Grafik 1. Prediksi insiden kanker yang diestimasi untuk negara berkembang dan negara industri. Walaupun insiden antara kedua kategori negara hampir sama pada tahun 1990, insiden pada negara berkembang makin meningkat dibanding negara industri, dengan prediksi 2 dari 3 pasien kanker baru pada tahun 2020 muncul dari negara berkembang. (Salminen E, dkk,  2005) 6

MEKANISME NYERI KANKER
Nyeri kanker umumnya diakibatkan oleh infiltrasi sel tumor pada struktur yang sensitif dengan nyeri seperti tulang, jaringan lunak, serabut saraf, organ dalam, dan pembuluh darah. Nyeri juga dapat diakibatkan oleh terapi pembedahan, kemoterapi, atau radioterapi. Meskipun penyebab nyeri kanker dan tipenya bervariasi, mekanisme yang mendasarinya telah dipahami sebagai fenomena neurofisiologik dan neurofarmakologik yang kompleks.5,6
Dua golongan nyeri kanker dipaparkan sebagai nyeri nosiseptif, terdiri dari nyeri somatik dan nyeri viseral, dan nyeri neuropatik. Pengetahuan akan tipe nyeri kanker penting dalam penatalaksanaan nyeri kanker yang adekuat.6

NEUROFISIOLOGI NYERI
Terdapat beberapa reseptor yang sensitif terhadap stimuli noksius. Nosiseptor ini adalah saraf aferen primer dengan ujung perifernya berespon terhadap berbagai stimuli noksius. Nosiseptor ini memiliki dua fungsi yaitu transduksi dan transmisi. Beberapa faktor kimiawi, mekanik dan termal dapat mengaktivasi reseptor, mengakibatkan impuls saraf elektrokimiawi pada aferen primer. Informasi ini selanjutnya dikodekan dalam frekuensi impuls yang ditransmisi menuju sistem saraf pusat, dimana persepsi nyeri terjadi. Baik nosiseptor bermielin ataupun tidak bermielin menyampaikan sensasi nyeri ke sistem saraf pusat. Nosiseptor bermielin berespon terhadap stimuli mekanik secara khusus dan dengan konduksi yang cepat melalui serabut saraf A-delta, menyebabkan sensasi nyeri tajam. 6,7
Nosiseptor tak bermielin adalah serabut saraf polimodal, berespon terhadap stimuli mekanik, termal dan kimiawi, dengan penghantaran konduksi yang lebih lambat melalui serabut C dan sifat nyerinya tumpul dan rasa terbakar. 4,6,7
Infiltrasi dan kompresi tumor dapat menyebabkan aktivasi nosiseptor baik secara mekanik maupun kimiawi. Telah diketahui berbagai molekul yang digunakan nosiseptor untuk mendeteksi stimuli. Contoh, reseptor vanilloid (VR1), yang diekspresikan oleh kebanyakan nosiseptor, mendeteksi panas dan asam, proton ekstrasellular, dan metabolit lipid. Untuk mendeteksi stimuli mekanik, nosiseptor mengekspresikan pintu saluran mekanik¬ yang mengaktifkan cascade pengiriman sinyal sebagai respon terhadap regangan yang berlebihan-dan beberapa reseptor purinergik, yang diaktifkan oleh ATP. ATP dilepaskan oleh sel-sel akibat stimulasi mekanik yang berlebihan. Untuk merasakan stimuli  noksius kimiawi, nosiseptor mengekspresikan reseptor dengan susunan kompleks yang diaktivasi oleh faktor inflamasi yang dilepaskan oleh jaringan rusak. Faktor inflamasi tersebut antara lain proton, endothelin, prostaglandin, bradikinin, dan nerve growth factor. Dengan teridentifikasinya reseptor yang diekspresikan pada permukaan nosiseptor maka meningkatkan pemahaman kita mengenai mengapa tumor menyebabkan nyeri ketika sel-selnya menginvasi dan menghancurkan jaringan perifer. 4

Gambar 1. Deteksi oleh neuron-neuron sensorik terhadap stimuli noksius yang diproduksi sel tumor. Nosiseptor (merah) menggunakan beberapa tipe reseptor yang berbeda untuk mendeteksi dan mentransmisikan sinyal stimuli noksius yang diproduksi oleh sel-sel kanker (kuning) atau sel lain di sekitarnya. Reseptor  vanilloid-1 (VR1) mendeteksi proton ekstrasellular (H+) yang diproduksi oleh sel-sel kanker, sedangkan reseptor endothelin-A (ETAR) mendeteksi endothelins (ET) yang dilepaskan oleh sel-sel kanker. Dorsal-root acid-sensing ion channel (DRASIC) mendeteksi stimuli mekanik akibat pertumbuhan tumor yang secara mekanik meregangkan serabut saraf sensorik. Reseptor lain yang diekspresikan oleh neuron sensorik antara lain reseptor prostaglandin (EP), yang mendeteksi prostaglandin E2 (PGE2) yang diproduksi oleh sel kanker dan sel-sel inflamatorik (makrofage). Nerve growth factor (NGF) yang dilepaskan oleh makrofage  terikat pada reseptor tyrosine kinase (TrkA), sedang ATP ekstrasellular terikat pada reseptor purinergik P2X3.  Aktivasi reseptor-reseptor ini meningkatkan eksitabilitas nosiseptor, diantaranya fosforilasi saluran natrium  (Na+ Channel) 1.8 dan/atau 1.9 dan menurunkan ambang yang dibutuhkan untuk eksitasi nosiseptor. 4

Sebagai tambahan terhadap saluran-saluran dan reseptor yang mendeteksi trauma jaringan, neuron sensorik bersifat sangat “plastic”, yaitu mereka dapat mengubah fenotip mereka sebagai respon terhadap trauma perifer. Setelah trauma jaringan, banyak nosiseptor yang mengubah pola pengiriman sinyal peptide dan ekspresi growth-factor mereka. Perubahan fenotip neuron sensorik ini mendasari, sebagian, sensitisasi perifer, dimana tingkat ambang aktivasi menurun, sehingga stimulus noksius yang normalnya ringan dianggap sebagai stimulus noksius tinggi (hyperalgesia), atau stimulus non-noksius dipersepsikan sebagai stimulus noksius (allodynia) Kerusakan jaringan perifer juga mengaktifkan nosiseptor yang sebelumnya “silent” atau “sleeping”, sehingga menjadi sangat responsif terhadap stimulus non-noksius atau noksius ringan.4 
Hiperalgesia primer terjadi akibat sensitisasi nosiseptor pada jaringan yang trauma. Hiperalgesia sekunder terjadi akibat perubahan sistem saraf sentral oleh aktivasi nosiseptor dan mungkin oleh meluasnya daerah hiperalgeia kutaneus disekitar daerah trauma. Sekali teraktivasi, nyeri ditransmisikan melalui serabut saraf A delta dan C dan memasuki medulla spinalis secara lateral, bersinaps pada kornu dorsalis superfisial untuk mengaktivasi sistem nosiseptif asceding. 4,6

SENSITISASI SENTRAL6,7

 

Gambar 2. Sensitisasi sistem saraf pusat terjadi oleh aktivasi cascade neuroimun dalam jaringan, sistem saraf perifer, atau sistem saraf pusat. 7

Transmisi sensorik dimediasi melalui neuropeptida, substansi P, calcitonin-related-gene peptide, serta asam amino eksitatorik (EAA) glutamate dan aspartat. Sensitisasi sentral terjadi akibat terikatnya EAA dengan reseptor N-methyl-D-aspartat (NMDA). Saat berikatan, influx kalsium intrasellular dihasilkan dari aktivasi second messenger dan pembentukan nitric oxide, bersama dengan senyawa lain. Aktivasi reseptor NMDA dan  reseptor asam alpha-amino-3-hidroxy-5 methyl-4-isoxazolepropionic (AMPA) berkontribusi pada terjadinya senstisasi sentral dan windup  neuronal yang mendasari hiperalgesia sekunder dan status nyeri persisten. Terdapat dua jalur ascend fisiologik yang berbeda pada kuadran anterolateral medulla spinalis.
 

Jalur neospinothalamik diproyeksikan pada kompleks thalamik ventrobasilar, dari sana, akson memproyeksi terhadap korteks somatosensorik pada lobus parietal. Jalur ini memediasi aspek diskriminatif sensorik akan persepsi nyeri (lokalisasi stimulus dan intensitas nyeri).
Traktus paleospinothalamikus ascend, berproyeksi terhadap formasi retikula, nukleus thalamik posterior, dan kompleks nukleus thalamik intralaminar. Dari daerah ini, akson terproyeksi secara difus ke korteks dan secara spesifik ke korteks frontal orbita. Jalur ini memediasi komponen afektif/penderitaan, emosional, dan kesadaran akan nyeri. Telah diketahui bahwa terdapat nukleus spesifik pada thalamus posterior yang bertanggung jawab terhadap sensasi nyeri dan temperatur.
Terdapat jalur supresi nyeri endogen yang bermula pada periaqueductal gray (PAG) dari otak tengah dan turun ke the nukleus raphe magnus (NRM) di medulla. Dari NRM, terdapat proyeksi ke kornu dorsalis medulla spinalis melalui fasikulus longitudinal dorsalis. Jalur ini memodulasi impuls nosiseptif aferen. Stimulasi elektrik dari PAG, NRM, atau kornu dorsalis atau injeksi mikro morfin pada daerah ini akan menghasilkan analgesia tanpa blokade motorik, sensorik atau otonom. Serotonin dan norepinephrine adalah neurotransmitter yang diduga berada di daerah ini. Senyawa opioid endogen juga terlibat sebagai modulator pada sistem supresi nyeri. Enkephalin, β-endorphin, dan dynorphin adalah inhibitor aktivitas nosiseptif yang paling kuat. Ketiga peptide ini adalah turunan dari molekul prekursor : (a) pro-opiomelanocortin adalah prekursor utama untuk  β-endorphin, (b) pro-enkephalin A adalah prekursor utama untuk met-enkephalin dan leu-enkephalin, dan  (c) pro-enkephalin B adalah prekursor utama dynorphin. Enkephalin terdistribusi pada nucleus spesifik di batang otak dan medulla spinalis. β-endorphin terdapat pada nukleus arkuata di hipothalamus dan pituitary. Peptida opioid endogenous ini menyebabkan analgesia melalui perlekatannya dengan reseptor spesifik yang ditemukan dengan konsentrasi yang tinggi pada korteks, batang otak dan medulla spinalis. β-endorphin melekat pada reseptor mu, enkephalin pada reseptor delta , dan dynorphin pada reseptor kappa. Morfin dan opioid yang umum digunakan menyerupai kerja peptide opioid endogenous ini.
 

Nyeri Kanker Somatik 6,7,8
Nyeri kanker somatik dapat disebabkan oleh  invasi neoplastik pada tulang, sendi, otot dan jaringan penyambung. Massa tumor menghasilkan dan menstimulasi mediator inflamatorik lokal, yang menyebabkan stimulasi nosiseptor perifer yang terus berlangsung. Sumber nyeri kanker somatic yang lain yaitu fraktur tulang, spasme otot sekitar area tumor, nyeri insisi setelah pembedahan, dan sindrom nyeri akibat radio/kemoterapi. Sindroma nyeri somatik yang paling banyak adalah akibat invasi sel tumor pada tulang. Nyeri tulang bisa bersifat akut, kronik atau insidentil. Sifatnya terlokalisasi dengan jelas, intermitten atau konstan dan dideskripsikan sebagai nyeri berdenyut-denyut, tercabik, seperti digerogoti, menyebabkan reaksi lokal, dan diperberat oleh gerakan atau beban.
 

Mekanisme Nyeri Tulang 4,6,7,8
Invasi tumor secara langsung pada tulang atau berkembangnya metastese osseus menyebabkan nyeri persisten. Tidak semua metastase tulang bersifat nyeri, dan nyerinya kadang tidak sebanding dengan gambaran radiologik. Aferen nosiseptif paling banyak terkonsentrasi di periosteum, sedangkan sumsum tulang dan korteks kurang sensitif terhadap nyeri. Beberapa mekanisme yang menyebabkan nyeri tulang neoplastik antara lain teregangnya periosteum akibat ekspansi tumor, mikrofraktur lokal yang menyebabkan kerusakan tulang, kompresi saraf akibat kolapsnya vertebra atau kerusakan langsung oleh tumor, serta pelepasan substansi algesik lokal dari sumsum tulang. Nyeri tulang berhubungan dengan aktivitas osteoklast. Pada tulang yang normal, aktivitas keseluruhan sel-sel tulang yang teresorbsi (osteoklast) sebanding dengan aktivitas keseluruhan sel-sel yang terbentuk (osteoblast). Pada penyakit metastatik, terdapat bukti peningkatan aktivitas osteoklast. Baik faktor tumor maupun humoral, termasuk prostaglandin, sitokin, faktor pertumbuhan lokal, dan hormone paratiroid, meningkatkan aktivitas osteoklastik dan secara lokal menstimulasi nosiseptor. Meski terjadi peningkatan aktivitas osteoklastik, pembentukan tulang juga meningkat. Dengan peningkatan turnover tulang, proporsi tulang imatur dan kurang termineralisasi meningkat sehingga kejadian fraktur meningkat. Prostaglandins mensensitasi nosiseptor dan menyebabkan hiperalgesia dan nyeri dengan terjadinya  osteolisis dan  formasi osteoklast. Obat-obat yang menghambat sintesis prostaglandin dan formasi osteoklast dapat menghambat nyeri dengan menghambat sensitisasi dan petumbuhan tumor. Biphosphonat, analog pyrophosphat, diketahui menginduksi apoptosis osteoklast, dengan mengganggu sintesis ATP atau kolesterol, yang penting untuk kelangsungan hidup sel. Biphosphonat memiliki afinitas yang tinggi terhadap ion kalsium, sebagai mineral target dari matriks tulang. Osteoklast yang telah diterapi dengan biphosphonat mengalami perubahan morfologik, yaitu selnya mengecil, kromatinnya menyusut, fragmentasi nukleus, dan kerutan tepi selnya menghilang, semuanya merupakan tanda apoptosis. Efek anti resorbsi biphosphonat mengakibatkan meluasnya penggunaan bisphosphonat sehingga meningkatkan analgesia dan penurunan signifikan komplikasi tulang pada pasien dengan nyeri tulang maligna.
 

Stimulasi Nosiseptor oleh Massa Tumor  (4,6)
Tumor terdiri dari beberapa tipe sel selain sel kanker, termasuk sel sistem imun seperti makrofag, netrofil dan sel T. Sel-sel ini mensekresi berbagai faktor yang mensensitasi atau secara langsung merangsang neuron aferen primer, dan termasuk prostaglandin, tumour necrosis factor-α (TNF-α), endothelin, interleukin 1 dan 6, epidermal growth factor, transforming growth factor-β, dan platelet-derived growth factor. Reseptor untuk banyak faktor ini diekspresikan oleh neuron aferen primer. Meskipun seluruh faktor ini penting dalam terjadinya nyeri kanker, obat-obat dengan target pada prostaglandin dan endotelin adalah yang tersedia saat ini untuk mengontrol nyeri kanker.
 

 

Gambar 3.  Hubungan antar sel tumor dan nosisepsi. Selain sel-sel kanker, tumor terdiri dari sel-sel inflamasi dan pembuluh darah, serta kadang berbatasan dengan nosiseptor aferen primer. Sel-sel kanker dan sel inflamatorik melepaskan berbagai produk seperti ATP, bradykinin, H+, nerve growth factor, prostaglandin dan vascular endothelial growth factor (VEGF), yang mengeksitasi atau mensensitasi nosiseptor. Stimuli nyeri dideteksi oleh nosiseptor , dimana badan selnya terdapat pada  dorsal root ganglion (DRG), dan ditransmisikan ke neuron-neuron pada medulla spinalis. Sinyal selanjutnya ditransmisikan ke pusat yang lebih tinggi di otak. Sinyal nyeri akibat kanker tampaknya naik sampai ke otak setidaknya melalui dua jalur medulla spinalis – traktus spinothalamikus dan kolumna dorsalis. Aktivasi nosiseptor menghasilkan pelepasan neurotransmitter seperti calcitonin gene-related peptide (CGRP), endothelin, histamin, glutamat dan substansi P. Aktivasi nosiseptor juga menyebabkan pelepasan prostaglandin dari ujung perifer serabut saraf sensorik, yang menginduksi ekstravasasi plasma, rekruitmen dan aktivasi sel-sel imun, serta vasodilatasi. (4)
 

Asidosis yang Diinduksi oleh Massa Tumor. (4)
Baik pH intrasellular maupun ekstrasellular tumor padat lebih rendah dari jaringan normal sekitarnya. Asidosis lokal-yang ditandai oleh akumulasi metabolit asam-adalah ciri trauma jaringan. Ditemukan bahwa neuron sensorik dapat secara langsung terangsang oleh proton atau asam. Penelitian memperlihatkan bahwa neuron sensorik mengekspresikan saluran ion berbeda-beda yang mendeteksi asam. Kelompok utama acid-sensing ion channel ini diekspresikan oleh nosiseptor VR1 dan the acid-sensing ion channel-3 (ASIC3). Kedua saluran ini disensitasi dan dirangsang oleh  penurunan pH. Lebih spesifik lagi, VR1 teraktivasi ketika pH turun dibawah 6.0, dan pH yang mengaktivasi ASIC3 sangat bergantung pada ekspresi saluran ASIC pada reseptor yang sama.
Terdapat beberapa mekanisme tumor menyebabkan penurunan pH. Bersamaan invasi sel-sel inflamasi ke jaringan neoplastik, mereka melepaskan proton yang menimbulkan asidosis lokal. Besarnya jumlah apoptosis yang terjadi disekitar tumor juga memperbesar asidosis, karena sel-sel apoptosis melepaskan ion-ion intrasellular yang menyebabkan suasana asam. Penurunan pH ini mengaktivasi pengiriman sinyal oleh acid-sensing channel yang diekspresikan oleh nosiseptor.
 

Nyeri Kanker Viseral  (5,6,8)
Beberapa karakteristik klinik khas untuk nyeri viseral. Beberapa organ dalam kurang sensitif terhadap nyeri. Organ padat seperti paru, hati, dan parenkim ginjal tidak sensitif, meski terjadi destruksi besar-besaran oleh proses keganasan dan nyeri terasa hanya jika kapsular atau struktur dekat kapsul terlibat. Organ berlubang dengan mukosa serosa seperti kolon sangat sensitif dengan distensi lumen dan inflamasi namun tidak terhadap pembakaran atau pemotongan. Nyeri akibat distensi kolon lebih bergantung pada tekanan daripada volume. Diketahui bahawa tekanan intralumen dalam kolon yang dibutuhkan untuk menimbulkan sensasi nyeri adalah 40-50 mm Hg. Sehingga tumor   dapat terus berkembang tanpa terdeteksi dan menyebabkan nyeri hanya pada stadium terjadinya obstruksi komplit dan terjadi peningkatan tekanan intrakolonik.
Nyeri viseral bersifat difus dan sulit dilokalisir, dan kadang dialihkan oleh nyeri struktur nonviseral yang lain, sehingga sumber nyeri sebenarnya sulit dijelaskan. Nyeri viseral kadang disalah artikan sebagai nyeri kutaneus. Nyeri bahu, dihasilkan oleh iritasi diafragma akibat penyakit pada pleura, adalah contoh nyeri alih kutaneus dari nyeri viseral. Nyeri viseral kadang disertai refleks otonom seperti mual.
Nyeri viseral dimediasi oleh nosiseptor tersendiri pada sistem kardiovaskular, respirasi, gastrointestinal, dan urogenitalia, yang dideskripsikan sebagai nyeri yang dalam, menekan, kolik, dan diteruskan ke daerah kutaneus yang nyeri. Nyeri alih ini dianggap sehubungan dengan fakta bahwa struktur somatik dan viseral memiliki innervasi ganda dengan serabut saraf yang umum. Serabut saraf ini bertemu pada kornu dorsalis medulla spinalis.

Mekanisme Nyeri Viseral 6,8
Reseptor-reseptor — Penelitian terkini menunjukkan terdapat dua kelas reseptor nosiseptor sensorik dalam visera. Kelas pertama terdiri dari reseptor “high-threshold” yang berespon terhadap stimuli noksius mekanik. Reseptor ini diidentifikasi terdapat pada jantung, paru, saluran cerna, ureter dan kandung kemih. Kelas kedua terdiri dari reseptor “low threshold” terhadap stimuli alami dan menyandikan intensitas stimulus sesuai yang dilepaskan, sehingga disebut reseptor “intensity-encoding”.
Kedua tipe reseptor sensitif terhadap stimuli mekanik seperti regangan. Data eksperimen menunjukkan bahwa organ visera memiliki afferent nosiseptif yang normalnya dianggap “diam”. Dengan adanya inflamasi lokal atau trauma jaringan, aferen ini menjadi tersensitasi dan berespon terhadap stimuli alami inokous sebelumnya. Mekanisme sensitivitas yang diinduksi inflamasi ini masih belum diketahui. Aferen high-threshold menyampaikan nyeri akut visceral. Iskemik lokal, hipoksia, dan inflamasi  menyebabkan nyeri oleh sensitisasi reseptor high-threshold dan sebelumnya reseptor ini “diam” atau reseptor tak berespon. Mediator inflamasi yang terlepas menurunkan firing threshold-nya dan dengan sensitisasi perifer, menambah dan membiarkan terus-menerus stimuli noksius.
Jalur — Informasi sensorik visceral diteruskan dari perifer oleh serabut  saraf aferen simpatis dan parasimpatis. Aferen nosiseptif dari toraks dan visera abdomen berjalan melalui serabut saraf eferen simpatis visceral. Aferen nosiseptif toraks berjalan menuju splanknik thorasik sebelum menyatu bersama trunkus simpatis paravertebralis dan memasuki kornu dorsalis. Aferen nosiseptif abdominal berjalan ke pleksus celiac dan splanknik thorasik sebelum memasuki trunkus simpatis dan kornu dorsalis.
Sebaliknya, aferen nosiseptor viseral pelvik menyatu pada saraf splanknik pelvik, yang primernya adalah serabut eferen parasimpatis. Saat memasuki kornu dorsalis, aferen viseral berakhir pada medulla spinalis lamina I dan V. Aferen viseral menyusun 10% dari seluruh aferen yang masuk ke medulla spinalis. Jumlah ini tergolong sedikit mengingat luasnya permukaan area beberapa organ. Meski demikian, jumlah neuron kornu dorsalis yang berespon terhadap stimuli visceral diperkirakan sekitar 56% hingga 75%, menandakan perbedaan fungsional neuron-neuron ini. Tidak ada neuron yang berespon hanya terhadap aferen viseral. Penelitian anatomik dan elektrofisiologik memperlihatkan viserosomatik bertemu pada kornu dorsalis dan pusat supraspinal. Juga terdapat bukti viseroviseral bertemu pada neuron ordo kedua ini. Contoh, yaitu pertemuan input viseral pelvik seperti kolon/rectum, kandung kemih, serviks, dan vagina. Lokalisasi nyeri viseral yang kurang mungkin dapat dijelaskan oleh kepadatan nosiseptor viseral yang rendah, perbedaan fungsional input visceral dengan sistem saraf pusat, dan pertemuan viseroviseral pada medulla spinalis.
Sebagai tambahan traktus spinothalamik dan spinoretikular, telah diidentifikasi tiga jalur nyeri yang baru lain pada medulla spinalis, yaitu jalur kolumna dorsalis, jalur spinoparabrachioamygdaloid, dan jalur spinohypothalamik. Jalur kolumna dorsalis berbeda dengan neuron spinothalamik, dimana jalur ini naik ipsilateral di dekat midline sebelum berakhir pada nucleus gracilis. Dari sana, serabut arkuata internal menghantarkan input nosiseptif ke nucleus ventroposterolateral (VPL) di thalamus.
Nyeri Alih — Nyeri alih pada bahu, abdomen, dan tulang belakang sering didapatkan pada pasien karsinoma pankreas. Pertemuan viserosomatik menjelaskan mengenai nyeri alih ini. Teori convergence-projection mengemukakan bahwa aktivitas jalur spinal ascending salah menanggapinya sebagai nyeri struktur somatik karena pengalaman nyeri somatik sebelumnya. Ketika struktur somatik terlibat pada keganasan viseral, lokalisasi nyeri yang lebih lanjut kemudian terjadi. Hiperalgesia lokal bisa terjadi pada daerah alih. Ini akibat kombinasi sensitisasi sentral oleh input noksius viseral kontinyu dan mekanisme algogenik perifer. 

Nyeri Kanker Neuropatik (6,8,9)
Nyeri neuropatik dihasilkan oleh kerusakan atau inflamasi sistem saraf, baik perifer maupun sentral. Nyeri neuropatik dicirikan oleh nyeri  seperti terbakar dengan rasa tertusuk-tusuk yang intermitten, hiperalgesia dan allodinia. Hubungan antara mekanisme dan gejala klinis agak kompleks. Mekanisme yang mendasari mungkin berbeda untuk beberapa simptom, sementara beberapa mekanisme bisa memperlihatkan gejala klinis yang berbeda. 

Peregangan Serabut Saraf  Sensorik yang Diinduksi oleh Tumor (4,6,7,8)
Tumor tidak banyak diinervasi oleh neuron sensorik. Pertumbuhan tumor yang sangat cepat sering menjepit dan menyebabkan trauma saraf, menimbulkan trauma mekanik, kompresi, iskemik atau proteolisis. Enzim proteolitik yang diproduksi oleh sel tumor juga bisa mengenai serabut saraf sensorik dan simpatis, menyebabkan nyeri neuropatik. Meski mekanisme nyeri neuropatik belum dipahami jelas, namun beberapa terapi berhasil mengontrol  nyeri neuropatik non-kanker. Contohnya, gabapentin, yang mungkin bermanfaat pula dalam menangani nyeri kanker neuropatik.

Mekanisme Nyeri Neuropatik (6,8)
Firing spontan nosiseptor serabut saraf C dan penurunan ambang mekanoreseptor serabut saraf Aβ terjadi setelah trauma saraf. Setelah trauma saraf, saluran Natrium terakumulasi baik pada daerah yang trauma maupun sepanjang akson. Saluran natrium ini membentuk fokus hipereksitabilitas yang menghasilkan pelepasan aksi potensial ektopik pada akson dan badan saraf dari serabut saraf. Aktivitas simpatis juga berperan dalam mekanisme nyeri spontan. Ekspresi a-adrenoreseptor pada akson yang trauma maupun tidak trauma dapat terjadi setelah trauma saraf, menyebabkan reseptor ini sensitif terhadap katekolamin. Trauma saraf dapat menginduksi pertumbuhan akson simpatis disekitar neuron sensorik pada dorsal root ganglion. Neuron kornu dorsalis berperan sebagai “gate-keepers” terhadap transmisi nosiseptif, menerima baik input eksitatorik dari neuron sensorik maupun input inhibisi dari medulla spinalis dan di atasnya. Trauma saraf perifer dapat mengurangi kontrol inhibisi terhadap neuron kornu dorsalis melalui berbagai mekanisme. Ini bisa terjadi oleh firing spontan dari neuron kornu dorsalis atau respon yang berlebihan terhadap stimuli noksius. Sensitisasi sentral adalah mekanisme penting hiperalgesi dan allodinia. Ada dua mekanisme tambahan untuk allodinia. Trauma saraf perifer menginduksi sprouting ujung sentral serabut saraf Aβ ke lamina II, yang normalnya hanya menerima informasi nosiseptif dari serabut saraf C. Akibatnya, informasi low-threshold dari serabut saraf besar aferen Aβ yang normalnya dipersepsikan sebagai sentuhan kemudian mengalami salah interpretasi oleh sistem saraf sebagai nyeri. Trauma saraf perifer juga bisa menyebabkan ekspresi neuropeptida yang biasanya terlibat pada nosisepsi seperti substansi P dan  calcitonin-gene-related peptida pada serabut saraf Aβ, fenomena yang disebut phenotypic switch. Selanjutnya, serabut saraf Aβ, saat stimulasi dengan stimuli low-threshold, akan melepaskan substansi P di kornu dorsalis sehingga menimbulkan keadaan hipereksitabilitas sentral yang normalnya dihasilkan hanya oleh input nosiseptif.

Sindroma Nyeri Neuropatik yang Umum Pada Pasien Kanker
Dari sekian banyak etiologi neuropatik pada nyeri kanker, nyeri neuropatik akibat kemoterapi khususnya sangat mengganggu kualitas hidup penderita, dan penggunaan obat sitostatika semakin dikenal menyebabkan neuropati perifer. Mekanisme agen kemoterapi (seperti paclitaxel dan vinkristin) menyebabkan neuropati perifer diantaranya karena kemampuan mereka merusak fungsi tubulin. Polimerisasi tubulin penting untuk transport aksonal dari faktor tropik, dan obat-obat yang terkait proses ini dapat menyebabkan degenerasi neuron sensorik serta pelepasan sitokin-sitokin pro-inflamatorik yang secara langsung mensensitasi nosiseptor aferen primer. Palitaxel yang diberikan pada tikus menyebabkan neuropati perifer yang mirip pada manusia, termasuk hiperalgesia dan allodinia. Meski tidak ada degenerasi yang terlihat pada dorsal root ganglia atau kornu dorsalis, edema endoneural juga terlihat pada pemeriksaan dengan mikroskopik elektron pada nervus schiatic. Pada penelitian neuropati perifer yang diinduksi oleh vinkristin pada tikus, didapatkan hiperalgesia dan perlambatan penghantaran serabut saraf sensorik. Pada penelitian lain dengan vinkristin, neuron sensorik berdiameter besar menjadi bengkak, dan neurofilamen pada badan sel saraf dan akson meningkat jumlahnya, menandakan kerusakan transport aksonal anterograde.(4,10)
Cisplatin (Platinol), ifosfamide (Ifex), paclitaxel, and vinkristin telah diketahui menyebabkan neuropati perifer. Tambahan, oxaliplatin (Eloxatin) yang diberikan secara parenteral menyebabkan allodinia dingin yang akut saat pertama kali diinfus. Pasien merasakan nyeri  dan kram ketika mengangkat minuman dingin. Ini mungkin diikuti dengan neuropati persisten, mirip dengan yang diinduksi oleh agen kemoterapi yang lain. Kebanyakan neuropati yang diinduksi kemoterapi bergantung pada dosis. Pasien kanker dengan neuropati perifer sebelumnya akibat kondisi lain, yaitu diabetes, penyakit pembuluh darah iskemik, atau defisiensi nutrisi, beresiko besar menderita neuropati perifer setelah kemoterapi. Pengobatan dengan ciprofloksasin, ethambutol, gentamisin, isoniazid, metronidazol, fenitoin, dan statin juga meningkatkan resiko neuropati perifer. (4,6,10)

Sindroma nyeri neurologis yang berhubungan dengan tumor antara lain :

1. Nyeri akibat infiltrasi tumor pada tulang. Metastase pada basis tengkorak sering didapatkan pada pasien tumor nasofaring. Nyeri adalah keluhan awal dan tanda-tanda neurologis dapat muncul dalam beberapa minggu atau bulan. Sindroma foramen jugular berhubungan dengan nyeri occipital yang diteruskan ke verteks kepala dan bahu ipsilaterl serta lengan dan diperberat oleh gerakan kepala. Gejala klinis bervariasi sesuai saraf kranialis yang terlibat antara lain suara serak, disartria, disfagia, kelemahan leher dan bahu, serta ptosis. Metastse pada klivus ditandai dengan nyeri kepala verteks yang diperberat fleksi leher. Metastase sinus sphenoid dicirikan oleh nyeri kepala bifrontal dan nyeri retro-orbital intermitten. Fraktur prosessus odontoid dengan kanker biasanya ditemukan akibat destruksi atlas. Biasanya, pasien mengeluh nyeri leher berat dan kekakuan tanpa tanda-tanda kompresi epidural. Nyeri biasanya merambat melalui aspek posterior tengkorak ke verteks dan diperberat dengan gerakan leher, khususnya fleksi leher. Jika tidak terdiagnosa lebih awal, kerusakan saraf irreversibel dapat terjadi dan pasien bisa mengalami paraplegia dan quadriplegia.10
2. Nyeri akibat infiltrasi tumor pada saraf. Nyeri akibat infiltrasi tumor ke saraf, pleksus dan meanings bisa disebabkan oleh infiltrasi langsung pada saraf, kompresi atau fraktur metastatik struktur tulang ke saraf atau akar saraf. Saraf perifer sering diinfiltrasi oleh tumor yang mengenai interkostal, paravertebral, atau rongga retroperitoneal. Didapatkan nyeri terbakar dengan dysthesia pada daerah yang hilang sensoriknya. Nyeri bersifat radikular dan cenderung unilateral. Sindroma pancoast merupakan contoh infiltrasi tumor pada pleksus brachial dan sering didapatkan pada pasien kanker payudara, limfoma, dan kanker paru. Nyeri dirasakan di daerah bahu dan daerah paraspinal. Lima puluh persen pasien dengan sindroma Pancoast mengalami kompresi epidural dalam perkembangan penyakitnya. Pleksopati lumbosakral akibat tumor pelvik menyebabkan kelemahan tungkai dan penurunan mobilitas.10

Tabel 1. Penyebab umum nyeri pada pasien dengan kanker (6,10)

PENILAIAN DAN PEMERIKSAAN NYERI KANKER  (5,6,7,9,11)
Dalam menangani pasien nyeri dengan kanker, perlu diidentifikasi sifat nyeri (somatik, viseral, neuropatik). Telah diketahui bahwa pendekatan farmakologik merupakan terapi utama, namun harus diketahui pula pentingnya pendekatan psikologik, tingkah laku, anestetik, dan pembedahan pada pasien kanker.
Prinsip strategi terapi pada pasien kanker harus meliputi : (a) pemeriksaan yang detail mengenai nyeri pasien, (b) pendekatan terapi sesuai individu, (c) jaminan mengenai tersedianya tenaga ahli yang mendukung terapi pasien, (d) penilaian kontinyu derajat perbaikan nyeri dan efeknya terhadap mood, status fungsional, penerimaan pasien dan keluarga, serta kualitas hidup keseluruhan pasien, (e) memilih pendekatan terapi yang paling mudah sebelum terapi yang lebih kompleks dan teknik yang lebih lanjut,  (f) komunikasi antara dokter dan pasien dalam menentukan pilihan terapi serta mempertimbangkan manfaat dan kerugian terapi, (g) menentukan tujuan penatalaksanaan nyeri pada pasien paliatif.
A. Penilaian intensitas dan sifat nyeri
1.    Onset  

• Kapan nyeri bermula?
• Seberapa sering terjadinya? Apakah intensitasnya berubah?

2.    Lokasi

• Dimana lokasi nyeri?
• Apakah lebih dari satu tempat?

3.    Deskripsi

• Bagaimana rasa nyerinya?
• Kata-kata apa yang anda gunakan untk menggambarkan nyerinya?

4.    Intensitas

• Pada skala 0-10, dimana 0 tidak ada nyeri dan 10 adalah paling nyeri, anda berada pada skala berapa sekarang? Bagaimana skala nyerinya pada saat anda rasakan paling berat? Bagaimana skala nyerinya saat anda merasa paling baik?

5.    Faktor yang mengganggu dan membuat nyaman

• Apa yang membuat nyeri anda makin berkurang?
• Apa yang membuat nyeri anda makin bertambah?

6.    Terapi sebelumnya

• Apa terapi yang sebelumnya anda dapatkan untuk menyembuhkan nyeri ini?
• Apakah usaha tersebut efektif?

7.    Efek

• Bagaimana nyeri ini mempengaruhi fungsi fisik dan sosial anda?

Gambar 4. Skala Intensitas Nyeri (11)

B. Penilaian Psikososial 11

1. Efek dan pemahaman mengenai diagnosis kanker dan terapi kepada pasien.
2. Arti nyeri bagi pasien dan keluarga.
3. Cara pasien berespon terhadap stress atau nyeri.
4. Pemahaman, keingintahuan, pilihan dan harapan pasien mengenai metode terapi nyeri kankernya.
5. Perhatian pasien mengenai obat-obat yang dibawah pengawasan seperti opioid, anti anxietas, atau stimulant.
6. Efek ekonomi nyeri dan terapinya.
7. Perubahan mood yang terjadi akibat nyeri. (seperti depresi, kecemasan)

C. Pemeriksaan fisik dan neurologik 11

1. Memeriksa daerah yang nyeri dan mengevaluasi bentuk nyeri alih yang umum.
2. Melakukan evaluasi neurologik yang umum.

• Nyeri kepala dan leher – evaluasi nervus kranialis dan fundoskopi.
• Nyeri belakang dan leher –fungsi motorik dan sensorik ekstremitas; fungsi spinkter rektum dan saluran urogenitalis.

D. Evaluasi diagnostik 11

• Evaluasi rekurensi atau progresi penyakit atau trauma jaringan akibat terapi kanker. 
• Petanda tumor dan tes darah yang lain.
• Pemeriksaan radiologis.
• Pemeriksaan neurofisiologik (seperti, electromyografi).
• Melakukan pemeriksaan radiologik yang sesuai dan melihat korelasi normal atau tidak normal dari temuan pemeriksaan fisik dan neurologik. Mengetahui keterbatasan pemeriksaan diagnostik.
• Bone scan – negatif palsu pada myeloma, lymphoma, daerah yang telah mendapat radioterapi sebelumnya.
• CT scan – gambaran yang jelas pada tulang dan jaringan lunak namun sulit untuk menggambarkan keseluruhan tulang belakang.
• MRI scan – gambaran tulang tidak sebaik  CT; namun untuk tulang belakang dan otak lebih bagus.

Strategi terapi yang baik membangun kepercayaan antara pasien dan dokter. Pada pemeriksaan awal, status psikologik pasien harus dievaluasi, antara lain sejarah psikiatrik pasien, tingkat kecemasan atau depresi saat ini, adanya ide bunuh diri, atau derajat kapasitas fungsional. Gejala psikiatrik  merupakan tanda nyeri tak terkontrol. Nyeri tak terkontrol adalah faktor utama pasien kanker ingin bunuh diri. 6
Penggunaan beberapa skala seperti Brief Pain Inventory, McGill Pain Questionnaire, Memorial Pain Assessment Card (MPAC), dan Memorial Symptom Assessment Scale (MSAS) memungkinkan  penilaian nyeri dan mood yang berulang dan valid serta memberikan fasilitas kepada tenaga kesehatan dalam menilai derajat nyeri psikis tekanan emosional pada pasien. 6
Mengendalikan nyeri kanker penting karena nyeri yang tak teratasi menyebabkan penderitaan karena nyeri membatasi aktivitas, selera makan, dan tidur, selanjutnya membuat pasien lemah dan tidak berdaya. Efek psikologisnya sangat menghancurkan karena menghilangkan semangat dan harapan hidup pasien. Kerugian biaya nyeri kanker sangat tinggi akibat penderitaan pasien, keterbatasan aktivitas dan penurunan kualitas hidup. Penatalaksanaan nyeri kanker merekomendasikan pendekatan farmakologik dan nonfarmakologik secara agresif pada pasien ini.6,9
 

PENATALAKSANAAN NYERI KANKER (11)
Manfaat dan kerugian berbagai modalitas terapi nyeri

Terapi Farmakologik (12,13,14,15)

Pada tahun 1986, Badan Kesehatan Sedunia (WHO) mengembangkan model konseptual 3-langkah untuk memandu penatalaksanaan nyeri.  Model ini memberikan pendekatan yang telah teruji dan sederhana untuk seleksi yang rasional dalam pemberian dan titrasi analgesik. Saat  ini, terdapat konsensus yang menyeluruh mengenai penggunaan  terapi medis dengan model ini untuk seluruh nyeri.
Bergantung pada beratnya nyeri, pemberian terapi dimulai sesuai tingkatan nyeri. Untuk nyeri ringan (sesuai skala analog numerik 1-3/10) dimulai pada langkah 1. Untuk nyeri sedang (4-6/10), dimulai pada langkah ke-2. Hal ini dicirikan oleh nyeri yang mempengaruhi konsentrasi dan waktu tidur. Untuk nyeri berat, berupa nyeri yang mempengaruhi seluruh aspek dari kehidupan, termasuk fungsi sosial (7-10/10), dimulai pada langkah ke-3. Tidak perlu untuk melalui semua langkah secara bertahap, pasien dengan nyeri berat mungkin bisa langsung mendapat terapi opioid langkah ke-3 segera mungkin.
Penanganan yang efektif membutuhkan pengetahuan yang jelas mengenai farmakologi, akibat yang mungkin ditimbulkan, dan efek yang tidak diinginkan sehubungan dengan analgesik yang diberikan, dan bagaimana efek ini  berbeda dari satu pasien ke pasien lain. 
Lima konsep penting dari pendekatan WHO untuk terapi obat pada pasien nyeri kanker :

• By the mouth.
• By the clock.
• By the ladder.
• For the individual.
• With attention to detail.

 

Gambar 5. Three-Step Analgesic Ladder oleh  World Health Organization.(12)

Analgesik Langkah ke-1
Analgesik pada langkah ke 1  memiliki “ceiling effect” terhadap efek analgesia mereka (dosis maksimum yang terlampaui menyebabkan hilangnya efek analgesia yang diharapkan).
Asetaminofen. Asetaminofen adalah analgesik langkah ke-1 yang efektif. Asetaminofen juga analgesik tambahan yang sangat berguna pada berbagai keadaan, termasuk sakit kepala. Asetaminofen merupakan analgesik dan antipiretik poten   namun tidak memiliki sifat anti inflamasi yang signifikan. Tempat dan mekanisme kerjanya masih belum jelas namun dianggap memiliki efek sentral. Dosis kronik > 4.0 g/24 jam atau dosis akut 6.0 g/24 jam tidak direkomendasikan sebab bersifat hepatotoksik. Penyakit hepar atau pengguna alkohol berat meningkatkan resiko lebih lanjut. 12
Flower dan Vane pertama mempostulasikan bahwa parasetamol memiliki mekanisme kerja sentral. Besarnya sensitivitas sel-sel yang mengandung COX-3 terhadap parasetamol dianggap sebagai indikasi bahwa target kerja parasetamol adalah pada COX-3. COX-3 pada manusia terdiri dari 633 asam amino. Cyclooxygenase-3 (COX-3) adalah varian   COX-1 . Ekspresi mRNA COX-3 didapatkan terutama pada hypothalamus, pituitary, dan pleksus koroid, tempat yang merupakan target kerja parasetamol. Parasetamol memiliki efek dominan pada sistem saraf pusat karena kadar peroksida dan asam arakhidonik pada otak lebih rendah dibanding pada daerah perifer yang mengalami inflamasi.14 

Obat-obat anti-inflamasi nonsteroid. Obat-obat anti-inflamasi non steroid (AINS, termasuk aspirin) adalah analgesik langkah ke-1 yang efektif.  Obat-obat AINS bekerja, pada suatu bagian menghambat siklo-oksigenase, enzim yang mengubah asam arakhidonik menjadi prostaglandin. Prostaglandin adalah lipid pro-inflamatorik yang terbentuk dari asam arakhidonik oleh kerja enzim cyclooxygenase (COX) dan produk sintetase akhir lain. Prostaglandin terlibat pada sensitisasi dan/atau eksitasi langsung nosiseptor dengan melekat pada beberapa reseptor prostanoid yang diekspresikan oleh nosiseptor. Dua bentuk COX terlibat pada sintesis prostaglandin,yaitu COX 1 yang diekspresikan oleh kebanyakan jaringan, dan COX 2 yang diekspresikan hanya pada kondisi inflamasi. Sel-sel kanker dan makrofage akibat tumor memperlihatkan level COX 2 yang tinggi, menyebabkan produksi prostaglandin yang tinggi pula.4,
Masalah pada penggunaan inhibitor COX 1 dan COX 2 pada terapi nyeri kanker yaitu bahwa COX 1 menjaga mukosa normal gaster dan dengan menginhibisinya (misal: aspirin dan ibuprofen yang menginhibisi keduanya)  menyebabkan perdarahan dan ulkus. Inhibitor selektif COX 2 sebaliknya, tidak menyebabkan komplikasi GI. COX 2 berkaitan dengan angiogenesis dan pertumbuhan tumor, sehingga penggunaan inhibitor COX 2 dalam nyeri kanker bisa memperlambat progresi kanker. Sifat antagonis COX 2 tampaknya menjanjikan dalam mengurangi nyeri kanker, meski penelitian lebih lanjut dibutuhkan dalam melihat kerja COX 2 pada berbagai macam kanker. Namun, penelitian terkini mengatakan bahwa efek protrombotik yang dimiliki inhibitor COX2 bisa meningkatkan resiko MI, stroke, dan klaudikasio pada pasien dengan penyakit kardiovaskuler. Tampaknya efek ini berhubungan dengan lama penggunaan dan dosis yang diberikan. 4,9,12,13 
Dengan inhibisi cyclooxigenase, gastropati, gagal ginjal, dan penghambatan agregasi platelet dapat terjadi, tidak tergantung rute pemberiannya, dengan medikasi nonselektif apapun.  Meski demikian, beberapa obat seperti ibuprofen, nabometon, dan yang lain-lain tampaknya relatif lebih aman. Obat sitoproteksi gaster seperti misoprostol atau PPI mungkin perlu pada pasien dengan faktor resiko  riwayat perdarahan atau ulkus pada gaster, mual/muntah, habisnya protein tubuh, kaheksia, dan untuk pasien usia tua.  Untuk meminimalkan resiko gagal ginjal, termasuk nekrosis papiler, pastikan hidrasi yang adekuat dan produksi urine yang cukup pada pasien dengan obat AINS. Medikasi nonselektif adalah kontraindikasi relatif pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Jika ada masalah perdarahan, atau fungsi koagulasi atau platelet terganggu maka obat AINS menjadi kontraindikasi. Inhibitor selektif COX-2 yang baru mengurangi toksisitas ini dan mungkin diindikasikan pada pasien dengan resiko tinggi. 12,15,16
 

Analgesik Langkah ke-2 dan ke-3. 

Analgesik langkah ke-2 dan ke-3 melibatkan penggunaan opioid.

• Farmakologi Opioid. Opioid, kodein, hidrokodon, hidromorfon, morfin, oksikodon, dll, semuanya memiliki farmakologi dan farmakologi yang nyaris sama. Obat-obat ini mencapai konsentrasi puncak dalam plasma kurang lebih 60-90 menit setelah pemberian oral  (termasuk personde) atau rektal, dan 30 menit setelah pemberian subkutan atau injeksi intramuskular. Injeksi intravena mencapai Cmax segera namun efek puncaknya agak lambat dan bervariasi berdasarkan opioidnya, butuh waktu 10-20 menit dengan morfin. Telah diketahui secara umum bahwa efek analgesik dan sedasi adalah konstan pada waktu yang sama. Mereka tereliminasi dari tubuh secara langsung dan jalurnya telah diketahui, sesuai dengan dosinya. Hepar yang pertama mengkonyugasikan mereka. Kemudian ginjal mengekskresikan 90%-955 metabolit mereka. Jalur metabolit mereka tidak mengalami saturasi.  Setiap metabolit opioid memiliki waktu paruh (t1/2) yang bergantung pada bersihan ginjal. Jika bersihan ginjal normal, maka kodein, hidrokodon, hodromorfon, morfin, oksikodon dan metabolit mereka memiliki waktu paruh efektif sekitar 3-4 jam. Jika dosis diulangi, konsentrasi plasma mereka mendekati “steady state” setelah 4 hingga 5 jam. Oleh karena itu, konsentrasi plasma “steady state”  biasanya dicapai dalam sehari. 12,16,17
• Dosis oral rutin-sediaan opioid lepas-segera. Jika opioid oral lepas-segera dipilih dan nyeri masih terus berlangsung, atau hampir tiap saat, beri sediaan obat q 4 h. Kontrol nyeri terbaik mungkin tercapai dengan tercapainya dosis yang memadai dalam sehari (dengan tercapainya “steady state”). Memberikan sediaan pada pasien dengan dosis-dosis terbagi  yang sama dapat digunakan ketika terjadi “breakthrough pain” (rescue dose).  Jika nyeri masih tidak dapat terkontrol dalam 24 jam, tingkatkan dosis mulai 25% hingga 50%  untuk nyeri ringan hingga sedang,  mulai 50% hingga 100% untuk nyeri berat sampai nyeri tak terkontrol, atau sejumlah dengan dosis total  “rescue medication” yang digunakan dalam 24 jam sebelumnya. Jangan menunggu lama. Penundaan justru memperlama derita nyeri pasien. Jika nyeri menjadi berat dan tak terkontrol setelah 1 atau 2 dosis (seperti pada “crescendo pain”), tingkatkan dosis lebih cepat. Observasi ketat pasien hingga nyeri menjadi lebih terkontrol. 12,17,18
• Dosis inisial untuk nyeri konstan : Morfin

1. Untuk pasien yang relatif pertama dengan opioid dan nyeri signifikan, mulailah dosis 10 hingga 30 mg dengan tablet atau cairan konsentrasi morfin oral lepas-segera  q 4 h, atau
2. Untuk pasien dengan pemaparan opioid yang signifikan sebelumnya, hitunglah dosis awal untuk opioid lepas-segera dengan tabel analgesik lain yang sepadan (untuk memulai opioid baru , kita harus megulang kembali dosis ini seperlunya) dengan dosis q 4 h, atau
3. Untuk pasien dengan nyeri yang stabil dan tidak berat, mulailah dengan morfin oral “extended release” pada dosis 15 atau 30 mg dua kali sehari atau 30 hingga 60 mg sekali dalam sehari (berdasarkan formulasi). Selanjutnya, jelaskan mengenai “breakthrough” atau “rescue dose” yaitu 10% (5-15%) dari dosis total tiap 24 jam dan dapat digunakan q 1 h po prn. Pada pasien rawat jalan, mintalah pada pasien dan keluarganya untuk mencatat obat-obatan yang mereka dapatkan dalam sebuah catatan harian. 12,16

• Dosis oral rutin : Sediaan opioid “extended-release” dan sediaan dengan waktu-paruh yang panjang. Sebagian kecil pemberian dosis formulasi opioid “extended” atau “sustained-release” dengan waktu paruh yang panjang (seperti ms contin, t1/2 >>12-24 jam, kadang lebih lama) tampaknya meningkatkan keinginan dan ketergantungan pasien. Tablet opioid “extended” atau “sustained-release” diformulasikan khusus dengan kontrol waktu per 8, 12, atau 24 jam (berdasarkan produk). Mereka harus diminum seluruhnya, tidak dihancurkan atau dikunyah. Kapsul “extended-release” mengandung butir-butir yang dilepaskan sesuai waktu dan ditelan seluruhnya, atau butiran tersebut dapat dicampur dengan air atau dimasukkan dalam sonde selang lain menuju traktus GI. Kontrol nyeri yang paling baik jika dosis telah tercapai dalam 2 hingga 4 hari (ketika “steady state” telah tercapai). Dosis “extended-release” sebaiknya tidak diubah lebih dari sekali dalam 2-4 hari. (6,12,16) Metadon memiliki waktu-paruh yang panjang dan bervariasi. Meski waktu paruhnya biasa mendekati sehari atau lebih lama, interval dosis yang efektif untuk analgesia biasanya  dengan frekuensi q 8 h; kadang q 6 h, bahkan sampai q 4 h. Keanekaragaman waktu-paruh dan potensi yang tidak diharapkan  kadang didapatkan dengan obat ini, maka perlu untuk meningkatkan dosis hanya tiap 4 hingga 7 hari atau sedikit lebih sering.12,18
• Mengubah menjadi sediaan “extended-release” : Morfin. Untuk mengubah menjadi sediaan “extended-release”, hitung dosis morfin total yang dibutuhkan untuk mencapai kenyamanan pasien dalam periode 24 jam. Juga dapat dibagi 2 untuk mendapat morfin “extended release” dosis per 12 jam secara rutin, atau memberi dosis total satu kali dalam sehari (tergantung produknya). Selalu berikan berikan “breakthrough dose” lepas-segera dalam bentuk tablet atau cairan terkonsentrasi. Berikan 10 % (5-15 %) dari dosis 24 jam q 1 h po prn. Monitor dengan ketat dan titrasi sesuai kebutuhan.12,13,17
• “Breakthrough pain”. Bahkan ketika nyeri kronik terkontrol baik dengan opioid kerja panjang, breakthrough pain dapat terjadi, dnegan episode yang cepat, dalam 3-5 menit, atau lebih lama. Ketidaknyamanan bisa berlangsung beberapa menit hingga beberapa jam. Umumnya pasien menggambarkan breakthrough pain dalam skala intensitas 4/10 atau lebih. Nyeri tipe ini bisa terjadi beberapa kali sehari. Tipenya antara lain:

1. Nyeri insiden, disebabkan oleh aktivitas. Misal pada fokus di panggul, pasien nyaman saat duduk namun nyeri saat bangkit dari duduk.
2. Nyeri spontan, terjadi tanpa alasan jelas. Nyeri singkat ini terjadi tiba-tiba, bahkan saat pasien tidak melakukan apapun.
3. End-of-dose failure, terjadi ketika efek obat kerja lama habis sebelum dosis selanjutnya. Contoh, pasien mendapat sediaan per-12 jam, mulai jam 8 pagi, namun mulai jam 4 sore pasien merasa nyeri. Artinya, obat yang diberikan seharusnya sediaan per-8 jam atau dosis rescue diantaranya.12,13,15

• “Breakthrough doses”. Nyeri berat yang muncul sesaat, disebut “breakthrough pain” dapat terjadi baik pada saat istirahat dan bergerak. Ketika nyeri tersebut berlangsung lebih dari beberapa menit, dibutuhkan analgesik ekstra, yaitu “breakthrough” atau “rescue doses”, yang akan memberi tambahan terapi. Untuk lebih efektifnya dan meminimalkan efek yang tidak diinginkan, gunakan sediaan opioid lepas-segera yang sama dan digunakan dengan dosis rutin. Ketika metadon atau fentanil transdermal dipakai, sebaiknya digunakan pilihan opioid kerja singkat, seperti morfin atau hidromorfon sebagai “rescue dose”. Untuk setiap “breakthrough dose”, berikan 10 % (5-15 %) dari dosis 24 jam. Ketika efek analgesik  puncak berkorelasi dengan konsentrasi plasma puncak  (Cmax), “breakthrough doses” dapat diberikan saat Cmax telah tercapai. Sebagai catatan, kodein, hidrokodon, morfin, oksikodon, dan hidromorfin memiliki kemiripan. Ekstra “breakthrough dose” dapat diberikan satu kali tiap 1 jam dengan pemberian oral, sedikit dikurangi pada pasien lemah atau orang tua (setiap 2 jam), setiap 30 menit jika diberikan subkutan atau intramuscular, dan setiap 10-15 menit jika diberikan melalui intravena. Interval yang lama antara “breakthrough doses” hanya memperlama derita nyeri pasien. (12,15,16,17)

• Meningkatkan dosis  morfin (12,15)

1. Jika pasien membutuhkan lebih dari 2 hingga 4 “breakthrough doses” dalam waktu 24 jam dari pemberian rutin, pertimbangkan untuk meningkatkan dosis sediaan “extended release”.
2. Tentukan jumlah total morfin yang digunakan (rutin + breakthrough) dan berikan dari total jumlah dalam dosis terbagi q 12 h atau q 24 h (berdasarkan produknya).
3. Hitung ulang “breakthrough dose” sehingga dosis tersebut selalu 10 % dari dosis total dan berikan q 1 h po. 

Pada pasien dengan kanker, alasan paling utama untuk meningkatkan dosis adalah patologi yang makin memburuk, bukan karena toleransi farmakologik.

• Perhatian terhadap klirens. Opioid dan metabolitnya diekskresi secara primer melalui ginjal (90 %- 95 %). Morfin  memiliki 2 metabolit utama : morfin-3-glukoronide dan morfin-6-glukoronide. Sebagai akibatnya, ketika dehidrasi atau gagal ginjal akut dan kronik merusak klirens ginjal, interval dosis untuk morfin harus ditingkatkan, atau jumlah dosis dikurangi, untuk mencegah akumulasi berlebihan dari obat yang aktif. Jika produksi urine minimal (oligouria) atau tidak ada (anuria), hentikan dosis rutin dan berikan morfin hanya sesuai kebutuhan. Hal ini paling sangat penting ketika pasien sekarat. Hal ini tidak menjadi sepenting pada pemberian opioid lain seperti hidromorfon atau fentanil. Metabolisme opioid tidak terlalu sensitive terhadap hepar. Namun demikian, jika fungsi hepar memburuk, tingkatkan interval dosis atau turunkan dosis.6,15,16,18
• Tidak direkomendasikan. Tidak semua analgesik yang ada sekarang direkomendasikan untuk dosis akut atau kronik. Meperidin sangat sedikit diabsorbsi melalui oral dan memiliki waktu paruh sekitar 3 jam. Metabolit utamanya, normoperidin, tidak memiliki sifat analgetik, dengan waktu paruh sekitar 6 jam, diekskresi di renal, dan memberi efek yang tidak diinginkan jika terakumulasi (rasa bergetar, disforia, mioklonus, dan kejang). Dosis rutin meperidin q 3 h untuk analgesia mengakibatkan akumulasi tak dapat dicegah dan memberi resiko munculnya efek yang tidak diinginkan pada pasien, khususnya jika klirens ginjal terganggu. Oleh karena itu, meperidin tidak direkomendasikan untuk dosis rutin. Propoxyphene khususnya diberikan pada dosis tertentu untuk menghasilkan sedikit analgesia. Peningkatan dosis dapat menyebabkan akumulasi metabolit toksik. Campuran agonis dan antagonis opioid, seperti pentazocine, butorphanol, nalbuphine, dezocine, sebaiknya tidak digunakan pada pasien yang baru saja mendapat agonis opioid murni (kodein, hidrokodon, hidromotfon, metadon, morfin, oksikodon). Jika digunakan bersama-sama, kompetisi pada reseptor opioid dapat menyebabkan reaksi withdrawal. Lebih jauh lagi, agonist-antagonist tidak direkomendasikan sebagai analgesik rutin, karena dosis mereka dibatasi oleh ceiling effect. Penggunaan pentazocine dan butorphanol berhubungan dengan  resiko tinggi relatif psikotomimetik. 12,13,15,18

Persepsi bahwa pemberian analgesik opioid untuk penanganan nyeri menyebabkan adiksi adalah sebuah mitos tidak sesuai yang menghambat kontrol nyeri yang adekuat. Kebingungan mengenai perbedaan antara adiksi, toleransi dan ketergantungan fisik adalah adalah hal yang bertanggung jawab terhadap persepsi ini. 19,20

• Adiksi , adalah istilah yang saat ini digunakan, merupakan fenomena yang kompleks. Ini ditandai oleh ketergantungan psikologik terhadap obat-obat dan kumpulan tingkah laku yang diakibatkan Penggunaan obat berulang dan terus-menerus, meski diketahui menimbulkan bahaya. Perhatian harus diberikan untuk membedakan adiksi yang sebenarnya (gangguan penggunaan obat-obatan) dari pemakaian obat dengan tujuan kriminal, disfungsi psikologik/keluarga/tingkah laku, dan pseudoadiksi.19,20
• Pseudoadiksi, adalah tingkah laku pasien serupa dengan tingkah laku adiktif (mengumpulkan obat-obat, mencari resep-resep dari berbagai dokter, selalu meminta pengobatan yang berulang-ulang) namun akibat penanganan nyeri yang kurang memadai. Tingkah laku ini hilang dengan penanganan yang  sesuai. 12,19,20
• Toleransi farmakologik, adalah berkurangnya keefektifan dosis obat yang diberikan dari waktu ke waktu. Toleransi terhadap efek samping diobservasi lebih sering dan lebih disukai. Toleransi terhadap analgesia agak jarang secara klinis ketika opioid digunakan secara rutin. Dosis-dosis mungkin stabil untuk waktu yang lama jika stimulus nyeri tidak berubah. Jika dibutuhkan peningkatan dosis, lebih dicurigai terjadinya perburukan pennyakit dibanding toleransi farmakologik.12,19,20
• Ketergantungan fisik, adalah akibat dari perubahan neurofisiologik  yang terjadi oleh adanya opioid eksogen. Outcome yang hampir sama terjadi akibat adanya hormone  eksogen dan obat-obat lain (beta-bloker, agonist α-2,dll). Withdrawal opioid yang sangat cepat dapat terjadi dengan munculnya kumpulan gejala berupa takikardi, hipertensi, diaphoresis, piloereksi, mual dan muntah, diare, sakit-sakit badan, nyeri perut, psikosis, dan/atau halusinasi. Ketergantungan fisik tidak sama dengan adiksi. Ketergantungan fisik bukan bagian dari adiksi. Terjadinya hal ini bukan berarti opioid tidak dapat dihentikan. Jika stimulus nyeri menurun atau berhenti, dosis opioid biasanya dapat diturunkan sebanyak 50 % atau lebih dalam 2 hingga 3 hari, dan akhirnya dihentikan. Jika dosis diturunkan terlalu cepat dan kumpulan gejala pantangan muncul, perlu diberikan opioid untuk sementara, penanganan dengan klonidin, atau dosis kecil benzodiazepine (seperti lorazepam) untuk meredakan gejala. (12,19,20) Untuk menangani nyeri lebih efektif, dokter perlu memberi penjelasan pada pasien, keluarga, dan pihak lain mengenai tidak perlu takut akan adiksi. Opioid sendiri tidak menyebabkan ketergantungan psikologik. Adiksi adalah akibat yang sangat jarang dari penanganan nyeri jika tidak ada riwayat penyalahgunaan obat. Karena pasien dengan riwayat penyalahgunaan obat juga dapat mengalami nyeri, mereka berhak mendapatkan terapi nyeri yang sesuai ketika terjadi nyeri. Kebanyakan pasien memerlukan pengawasan ketat terhadap protokol dosis dan persetujuan sangatlah penting. Dokter yang tidak terbiasa dengan situasi ini mungkin membutuhkan pertolongan dari dokter ahli penanganan nyeri dan/atau penanganan adiksi.(12,19,20,21)

• Nyeri kurang responsif terhadap opioid. Jika pemberian dosis secara bertahap memberikan efek yang tidak diinginkan, pertimbangkan salah satu dari pilihan berikut ini. Efek samping dari suatu terapi, seperti psikostimulan, dapat membantu sedasi. Rute pemberian yang lain atau opioid golongan lain mungkin efektif, tanpa beberapa efek samping. Analgesik adjuvant dapat membantu meringankan kebutuhan opioid. Selalu pertimbangkan pendekatan nonfarmakologik.12,13
• Pemeriksaan yang sedang berlangsung. Jika kontrol nyeri tidak adekuat, dosis analgesik sebaiknya ditingkatkan hingga tercapai pemulihan nyeri. Sebaliknya dengan asetaminofen dan obat AINS, tidak ada dosis maksimum untuk agonis opioid murni. Jika efek yang tidak diinginkan tak dapat ditoleransi, analgesik alternatif atau rute pemberian mungkin lebih efektif dalam mengontrol nyeri tanpa menghasilkan efek kebalikan yang sama. Beberapa pasien juga akan mengalami nyeri spontan yang kurang  atau perubahan pada penyakit  yang mendasarinya. Jika pasien mendapatkan kontrol nyeri yang baik pada dosis opioid yang stabil, dan tidak mengalami efek samping yang tidak diinginkan (khususnya mengantuk), maka pasien aman untuk mengendarai mobil. 12,13,21

Pada umumnya, rute melalui mulut paling kurang invasif dan paling nyaman dalam pemberian opioid rutin. Meski demikian, beberapa pasien tertentu mendapatkan keuntungan dari rute lain jika pemberian melalui oral tidak memungkinkan (akibat muntah, disfagia, obstruksi esofagus) atau akibat efek samping yang tidak diinginkan (mual, pusing, dan bingung). 6,12,16,21
 

Rute Lain dalam Pemberian Opioid (12,13,15,16,21)

• Pipa makanan enteral merupakan pilihan lain dalam memotong rute obstruksi gastroesofageal. Pipa ini menghantarkan obat-obat menuju lambung hingga saluran cerna bagian atas dimana obat-obatan memiliki farmakologi yang sama jika mereka diminum melalui mulut.
• Pemberian transmukosal (mukosa buccal) dengan  sediaan cairan lepas-segera yang lebih terkonsentrasi, merupakan alternatif yang hampir sama dengan yang di atas, khususnya pada pasien yang tidak dapat menelan. Rute ini khususnya efektif pada pasien yang sekarat. Pemberian sediaan rektal lepas-segera atau lepas-lambat melalui rektal memilki farmakologik yang mnyerupai sediaan oral.
• Tempelan transdermal merupakan rute alternatif dalam pemberian opioid untuk pasien yang mendapatkan dosis opioid rutin yang stabil. Saat ini hanya sediaan fentanyl yang diproduksi, sediaan ini agak berbeda dengan formula lepas-terbatas yang lain. Steady-state equilibrium tercapai selama medikasi dengan tempelan, mengambil tempat pada subdermal, dan memasuki sirkulasi pasien. Rata-rata, kontrol nyeri yang terbaik dicapai dalam 1 interval dosis (misal, 3 hari) dengan efek puncak sekitar 24 jam. Efeknya biasa berlangsung selama 48 hingga 72 jam sebelum tempelan ini perlu diganti. Perhatian harus diberikan untuk memastikan bahwa tempelan ini melekat dengan kulit pasien (hindari daerah yang berambut) dan jangan dilepas saat mandi atau berkeringat.
• Pemberian parenteral dengan suntikan atau infus dapat lebih bermanfaat pada pasien tertentu. Jika fungsi ginjal normal, berikan dosis bolus tiap 3 jam dan sesuaikan dosisnya tiap 12 hingga 24 jam ketika  steady state tercapai. Dosis steady state sama efektifnya pada pemberian subkutaneus, intravena, dan intramuskular. Meski demikian, pada pasien tertentu yang naif terhadap opioid, pemberian intravena secara bermakna menyebabkan depresi napas yang berlebihan dibanding pemberian dosis melalui IM atau SK. Hal ini sebagian disebabkan oleh karena dosis IM/SK memiliki puncak konsentrasi yang lebih rendah dan mencapai konsentrasi maksimalnya lebih lambat dan memungkinkan terbentuknya karbon dioksida sebagai umpan balik depresi pernapasan. Jika rute prenteral digunakan untuk beberapa waktu, pemberian infus kontinyu akan menghasilkan kadar dalam plasma yang lebih konstan, menurunkan resiko efek samping, lebih dapat ditoleransi oleh pasien, dan membutuhkan inetrvensi lebih sedikit dari staf profesional. Patient-controlled analgesia (PCA) telah terbukti efektif dan dapat ditoleransi baik oleh pasien. Sementara infus intravena mungkin lebih dipilih jika jalur intravena telah terpasang dan digunakan untuk obat yang lain, seluruh opioid untuk pemberian parenteral dapat diberikan melalui subkutan tanpa menyebabkan ketidaknyamanan sehubungan dengan pencarian tempat IV atau resiko yang sama akan infeksi serius. Baik jarum ukuran 25 atau 27 dapat diberikan baik dengan dosis bolus maupun infus. Jarum dapat tetap ditempat insersinya selama 7 hari atau lebih selama tidak terdapat tanda infeksi atau iritasi lokal. Anggota keluarga dapat diajarkan cara menggantinya.
• Injeksi intramuskular tidak direkomendasikan. Dosis subkutaneus sedikit lebih kurang nyeri dan sama efektifnya. Opioid intraspinal, epidural atau intratekal mungkin lebih bermanfaat pada pasien tertentu yang mengalami nyeri pada bagian bawah tubuh, atau nyeri yang tidak berespon baik terhadap terapi opioid sistemik rutin.12,18
• Efek pemberian bolus. Ketika dosis total opioid berubah dalam aliran darah, beberapa pasien mengalami kantuk setengah hingga 1 jam setelah meminum obat dimana kadar puncak plasma diikuti oleh nyeri hanya sesaat sebelum dosis selanjutnya adalah akibat kadar plasama yang turun. Sindrom ini dikenal sebagai ”efek bolus”, hanya dapat diatasi dengan mengganti formula lepas–lambat (oral, rektal atau transdermal) atau infus parenteral kontinyu untuk menurunkan perubahan yang sangat drastis dalam konsentrasi plasma setelah tiap dosis. 12

DOSIS EQUIANALGESIK DARI ANALGESIK OPIOID 9,12,16  
Tabel 2. Dosis equianalgesik opioid (9,12)

• Mengubah rute pemberian. Ketika mengubah rute pemberian obat, tabel equianalgesik merupakan pedoman yang bermanfaat dalam menentukan dosis inisial.  Metabolisme tahap pertama membutuhkan dosis oral yang lebih besar atau dosis rektal untuk menghasilkan analgesia  yang setara dengan dosis parenteral akan opioid yang sama. Rekomendasi dosis equivalen menghadirkan kesepakatan yang didapatkan dari beberapa kejadian yang terbatas jumlahnya, sehingga tabel-tabel ini hanya merupakan pedoman, dan tiap pasien mungkin membutuhkan dosis yang perlu disesuaikan.12,13,16
• Toleransi - Silang Opioid. Sementara toleransi farmakologik dapat berkembang dalam penggunaan opioid, toleransi mungkin tidak ditandai terhadap opioid lain. Toleransi-silang inkomplit tampaknya berhubungan dengan perbedaan dalam struktur molekular tiap opiod yang sulit dijelaskan dan cara masing-masing opioid berinteraksi dengan reseptor opioid pasien. Sebagai akibatnya, ketika mengganti opioid, mungkin terdapat perbedaan antara dosis equianalgesik yang dipublikasikan dari beragam opioid dan rasio efektif yang diberikan pada pasien. Mulai dengan 50-75 % dari dosis equianalgesik  opioid baru yang dipublikasikan untuk mengatasi toleransi –silang inkomplit dan variasi individual, khususnya jika pasien memiliki nyeri yang terkontrol. Jika pasien menderita nyeri sedang hingga berat, jangan mengurangi dosisnya. Jika pasien mengalami efek samping, kurangi sedikit dosisnya. Pengecualian yang penting adalah terhadap methadone, yang tampaknya memiliki potensi yang lebih tinggi dari yang diharapkan pada pemberian yang lama jika dibandingkan dengan dosis equianalgesik yang dipublikasikan  untuk pemberian dosis akut. Mulailah dengan 10-25 % dari dosis equianalgesik yang dipublukasikan dan titrasi sepperlunya untuk mencapai kontrol nyeri. Ketika mengalihkan pasien dari opioid dosis tinggi ke methadone, carilah saran dari rekan yang pakar dibidang perawatan paliatif dan nyeri. 12,19,20,21

Analgesik Adjuvant
Analgesik adjuvan (atau koanalgesik) adalah obat-obat yang, ketika ditambahkan ke analgesik primer, akan jauh lebih meningkatkan kontrol nyeri. Mereka sendiri juga dapat sebagai analgesik primer (seperti, obat-obat trisiklik antidepresan untuk neuralgia postherpetik). Obat-obat ini dapat ditambahkan dalam penatalaksanaan nyeri pada setiap langkah anak tangga terapi nyeri menurut WHO. 6,12,13,17

• Nyeri neuropatik terbakar. Nyeri neuropatik kadang membutuhkan analgesik adjuvan terhadap opioid agar nyeri tertangani secara adekuat. Untuk pasien-pasien yang menggambarkan nyeri mereka dengan perasaan terbakar dengan atau tanpa hilang rasa, pilihan obat ajuvannya termasuk antidepresan trisiklik, gabapentin atau SSRI. (6,12) Amitriptylin adalah antidepresan trisiklik yang paling banyak dipelajari. Sangat berbeda dengan efek antidepresannya, dosis rendah dimulai pada 10 hingga 25 mg melalui oral sebelum tidur mungkin hanya efektif untuk beberapa hari. Dosis mungkin ditingkatkan setiap 4 hingga 7 hari hingga tercapai efek penyembuhan nyeri atau efek samping muncul. Mungkin dibutuhkan dosis yang tinggi dan beberapa minggu untuk mengontrol nyeri. Kadar obat dalam plasma dapat dimonitor untuk melihat resiko meningkatnya toksisitas pada dosis yang lebih dari 100 mg/24 jam. Meskipun obat ini paling sering dipelajari untuk golongannya, amitriptyline memiliki efek samping yang yang paling banyak karena aktivitas antikolinergiknya yang prominen dan resiko toksisitas pada jantung. Meskipun efek sedasi bisa sangat bermanfaat pada pasien yang juga mengalami kesulitan tidur, efek sampingnya ini menyebabkan dibatasi penggunaannya pada pasien lemah dan usia tua. Sebaliknya, desipramine trisiklik mempunyai efek antikolinergik atau efek sedasi yang lebih sedikit. Dosisnya sama dengan amitriptyline. Nortiptyline juga bisa lebih efektif dan memiliki efek samping yang lebih sedikit disamping amitriptyline.(6,12,16) Gabapentin juga efektif sebagai adjuvan untuk segala tipe nyeri neuropatik. Gabapentin merupakan antikonvulsan yang bisa mensupresi neuronal firing.  Kebanyakan ahli memulai pada dosis rendah (100 mg po) dan dosis ditingkatkan  setiap 1 hingga 2 hari  dengan 100 mg po qd hingga mencapai efeknya. Beberapa pasien membutuhkan dosis lebih dari 3600 mg/hari. Efek samping tampaknya lebih minimal. Sementara beberapa pasien mengalami kantuk dengan penambahan dosis, toleransi tampaknya berkembang dalam beberapa hari  jika dosisnya tetap stabil.(12)
• Nyeri neuropatik seperti tertusuk, seperti ditinju. Untuk nyeri episodik seperti kesetrum, ditinju, tertusuk, golongan antikonvulsan gabapentin, karbamazepin, dan asam valproik  paling umum digunakan sebagai obat-obat adjuvan. Gabapentin mengalami peningkatan dosis seperti yang dikemukakan di atas. Karbamazepin dimulai pada dosis 100 mg po bid ti tid dan ditingkatkan per 100 atau 200 mg tiap 5 hingga 7 hari hingga mencapai efeknya. Asam valprioik dimulai pada dosis 250 mg qhs  dan ditingkatkan per 250 mg setiap 7 hari dalam dosis terbagi hingga mencapai efek. Dengan meningkatnya dosis, pengawasan kadar karbamazepin dan asam valproik dalam plasma dapat membantu untuk memprediksikan meningkatnya resiko efek samping. (6,12,16)
• Nyeri neuropatik kompleks. Dengan berkembangnya kerusakan saraf, nyeri yang yang dihasilkan menjadi bercampur aduk dan sangat sulit untuk ditangani. Kerusakan saraf dan nyeri kronik dapat menyebabkan kematian neuron primer , hilangnya selubung mielin, sensitisasi sentral, dan perubahan pada neurotransmiter dan neuroreseptor efektif, dan bahkan  kematian neuron sensorik. Dari waktu ke waktu, reseptor opioid bisa mengalami regulasi yang menurun, menyebabkan opioid kurang efektif, dan reseptor NMDA (N-methyl-d-aspartat) menjadi lebih berperan karena glutamat menjadi neurotransmiter yang bermakna. Opioid dapat dihentikan atau dilanjutkan jika masih efektif sebagian. Kombinasi obat-obat analgesik adjuvan mungkin dibutuhkan, termasuk antiaritmia oral, agonis alpha-2-adrenergik, antagonis reseptor NMDA, kortokosteroid, dll. Pertimbangkan untuk mengkonsultasikan kepada pakar yang menangani nyeri sesegera mungkin untuk meminimalkan penderitaan pasien dan resiko kerusakan yang lebih jauh akibat nyeri itu sendiri.(6,10,12,13,16)
• Nyeri tulang. Nyeri tulang biasanya menyebabkan masalah yang konstan baik pada saat istirahat dan memberat dengan bergerak. Prostaglandin diproduksi oleh inflamasi yang sedang berlangsung dan/atau metastase yang dapat meningkatkan keparahan nyeri tulang. Kompresi tulang belakang sebaiknya selalu dipertimbangkan ketika didapatkan nyeri tulang belakang yang bermakna pada pasien  dengan kanker metastatik. Opioid tetap menjadi terapi utama penanganan nyeri tulang. AINS, kortikosteroid, biposfonat (seperti alendronate, pamindronate), kalsitonin, radiofarmasi (seperti strontium, samarium), radiasi cahaya external dapat memberikan efek tambahan yang bermakna. Ketika intervensi ortopedik definitif tidak memungkinkan, bantuan mekanik eksternal (splint atau braces, dsb) dapat membantu penyembuhan akibat nyeri yang sehubungan dengan pergerakan. (4,5,6,12,16)
• Nyeri akibat obstruksi pada usus. Obstruksi usus mekanik, akibat blokade internal oleh konstipasi atau kompresi eksternal oleh tumor atau luka, dapat mengarah pada nyeri abdomen yang bermakna akibat dinding abdomen yang meregang atau inflamasi. Nyeri biasanya digambarkan bersifat konstan, tajam dan kaku. Nyeri biasanya bersamaan dengan bloating, distensi, gas, atau bahkan mual/muntah. Pemulihan konstipasi atau pembedahan atau bypass blokade eksternal mungkin bersifat defenitif; pada beberapa pasien, obstruksi bersifat irreversibel. Meski beberapa orang mendapatkan opioid efektif dalam menangani nyeri, beberapa orang membutuhkan obat-obat adjuvan untuk memulihkan ketidaknyamanan mereka secara efektif. Kortikosteroid dan  obat AINS mungkin bermanfaat. Obat-obat antikolinergik (seperti skopolamine) atau oktreotide akan menurunkan volume  cairan yang akan memasuki usus halus,  selanjutnya menyembuhkan ketegangan dan nyeri pada dinding perut. Konsultasi yang lebih dini dengan pakar penanganan nyeri dan perawatan paliatif dapat menurunkan kegagalan penanganan nyeri disamping menunggu intervensi definitif selanjutnya. (12,13,15)
• Kortikosteroid. Kortikosteroid seringkali bermanfaat dan umumnya digunakan pada penyakit-penyakit terminal. Mereka dapat lebih berguna untuk kompresi saraf yang akut, peningkatan tekanan intrakranial, nyeri tulang, nyeri viseral (obstruksi  dan/ atau distensi kapsular), anoreksia,  nausea, dan depresi mood. Dexamethason, dengan waktu paruh yang panjang ( >36 jam) dan efek mineralokortikoid minimal, merupakan obat yang terpilih. Kortikosteroid dapat diberikan sekali sehari dengan dosis 2 hingga 20 mg atau lebih. Psikosis steroid sebaiknya dipertimbangkan jika didapatkan delirium agitasi.  Miopati proksimal, kandidiasis oral, hilangnya tulang, dan toksisitas lain mungkin terjadi dengan penggunaan jangka lama  namun masalahnya kurang pada pasien dengan penyakit terminal. 6,12,16
• Ketamin. Ketamin menunjukkan efek analgesia pada pasien kanker melalui infus dengan dosis yang lebih rendah disbanding pada dosis anestesi (sekitar 0,1-1,5 mg/kg/jam). Sebuah uji acak ganda yang mengevaluasi efek ketamin intratekal dengan kombinasi morfin memperlihatkan bahwa ketamin meningkatkan efek analgesik dan menurunkan jumlah morfin yang dipakai. Sebagai antagonis nonkompetitif NMDA, ketamin memperlihatkan efektivitasnya pada nyeri neuropatik. Pemberian oral, subkutan dan intravena telah dilaporkan pada pasien kanker namun belum ada penelitian mengenai dosis sesuai yang telah ditentukan. (6)

Efek Samping Opioid (6,12,13,16,18,20)
Opioid memiliki banyak kemungkinan efek samping. Adiksi (ketergantungan psikologik), toleransi, dan ketergantungan fisik tidak disebutkan diantara semua efek samping.

• Alergi opioid. Mual/muntah yang diinduksi oleh opioid, konstipasi, kantuk, atau bahkan kebingungan bukan merupakan reaksi alergi, mereka merupakan efek samping. Salah satu atau lebih  efek dapat muncul pada dosis pertama, efek samping dapat ditangani lebih mudah dan pasien biasanya mengalami toleransi farmakologik untuk semua namun konstipasi dalam waktu yang relative singkat. Reaksi alergi sebenarnya atau anafilaktik terhadap opioid jarang didapatkan. Urtikaria dan pruritus bisa merupakan efek langsung opioid (lihat dibawah). Tidak mampu bernapas secara tiba-tiba, hipotensi atau tanda-tanda lain anafilaksis sebaiknya dianggap serius, dan opioid penyebabnya diganti dengan opioid lain dari kelas yang berbeda. Hives tidak dianggap sebagai reaksi alergi.
• Urtikaria, pruritus. Pada beberapa pasien,  opioid menyebabkan urtikaria atau pruritus. Efek ini diakibatkan oleh destabilisasi sel mast oleh opioid dan sebagian oleh pelepasan histamine. Biasanya kemerahan dan pruritus dapat ditangani dengan pemberian rutin antihistamin nonsedasi dengan kerja lama, sedangkan dosis opioid tetap dilanjutkan (contoh; fexofenadine, 60 mg po bid; diphenhidramin, loratadin, doxepine, 10-30 mg po qhs).
• Konstipasi. Konstipasi sekunder akibat pemberian opioid hampir sering ditemukan. Primernya merupakan  efek opioid terhadap sistem saraf pusat, medulla spinalis, dan pleksus mienterikus dari usus halus, dimana berakibat berkurangnya aktivitas motorik dan peningkatan waktu transit defekasi. Kolon memiliki lebih banyak waktu dalam mengolah isinya, menyebabkan terbentuknya defek yang besar dan keras serta sulit untuk dikeluarkan. Faktor-faktor lain seperti dehidrasi, intake makanan yang buruk, pengobatan yang lain, dsb, dapat menyebabkan memburuknya masalah. Toleransi terhadap konstipasi dapat berkembang sangat lambat, jika yang lain telah terjadi. Ini membutuhkan antisipasi dan penatalaksanaan yang berlanjut. Intervensi diet sendiri (contoh, peningkatan cairan dan serat) kadang tidak memadai. Bulk-forming agen(contoh: psyllium) membutuhkan asupan cairan substansial  dan tidak direkomendasikan  untuk orang-orang dengan  penyakit lanjut dan mobilitas yang terbatas. Untuk menangkis efek lambat dari opioid, mulailah dengan meresepkan laksatif stimulan dengan rutin (seperti; senna, bisacodyl, glyserine, casanthranol, dsb) dan tingkatkan dosis hingga mencapai efek. Karena  stool softener ( contoh; docusate sodium) biasanya tidak efektif diberikan sendiri, kombinasi stimulan/softener (seperti senna + docusate sodium atau kalsium) lebih bermanfaat. Jika konstipasi menetap, beberapa pasien mendapatkan manfaat dengan penambahan agen osmotik, seperti susu magnesia, laktulosa, atau sorbitol untuk meningkatkan kandungan lunak dari defek.
• Mual/muntah. Banyak pasien yang pertama mendapat opioid mengalami mual dengan atau tanpa muntah. Hal ini diterapi dengan antiemetik dan biasanya menghilang dengan berkembangnya toleransi dalam beberapa hari. Wanita muda tampaknya dengan resiko yang paling banyak. Obat blokade dopamine (seperti prochlorperazien, 10 mg sebelum opioid dan tiap 6 jam; haloperidol, 1 mg sebelum opioid dan tiap 6 jam; metoklopramide, 10 mg sebelum opioid dan tiap 6 jam) merupakan terapi yang kadang sangat efektif.
• Sedasi. Pasien kadang mengeluh tentang rasa tersedasi atau secara mental terasa melayang-layang segera setelah menkonsumsi analgesik opioid. Perhatian mesti ditujukan untuk membedakan sedasi yang sebenarnya (ketidakmampuan untuk sadar sepenuhnya) dari  kecapaian akibat gangguan tidur sebelumnya oleh nyeri yang tidak tertangani (tidur sedikit, namun dapat sadar penuh diantara tidur). Sedasi yang diiinduksi oleh opioid biasanya muncul  dalam beberapa hari dengan berkembangnya toleransi. Kebanyakan pasien juga bisa mendapatkan tidur mereka yang hilang dalam satu atau dua minggu. Untuk pasien dengan penyakit yang sangat lanjut, mental yang mengambang dan somnolen yang berlebihan kadang-kadang terjadi, khususnya pada pasien dengan kondisi medis multipel yang memberatkan, konsumsi obat-obatan, dan penurunan fungsi, bahkan tanpa penggunaan analgesik opioid. Nyeri bisa, nyatanya, menjadi stimulasi primer yang menyebabkan mereka tetap sadar. Sekali nyeri telah tertangani, level sedasi alami pasien dapat terlihat. Jika sedasi terjadi,  beri dorongan pada pasien dan keluarganya untuk memahami sejelas-jelasnya mengenai tujuan dan rencana penanganan nyeri yang dibuat sehingga didapatkan keseimbangan antara tingkat kesadaran dan kontrol nyeri yang sesuai dengan individu. Beberapa pasien cenderung memilih tidur dan nyaman daripada sadar dan dalam keadaan nyeri. Jika sedasi yang tidak diinginkan terjadi, beragam opioid atau berbagai cara pemberian dapat mendukung kesembuhan. Juga, pertimbangkan penggunaan psikostimulan  (seperti : metilpenidate, 5 mg q am dan q noon  serta dititrasi), khususnya jika opioid menghasilkan analgesia yang efektif.
• Delirium. Terjadinya kebingungan, mimpi buruk, gaduh gelisah, agitasi, gerakan cepat mioklonik, tingkat kesadaran yang terdepresi secara signifikan, dan kejang-kejang menandakan delirium akibat kelebihan opioid. Jika pedoman pemberian opioid diikuti secara seksama, delirium sangat jarang terjadi pada pasien dengan bersihan ginjal yang normal. Meski demikian, satu atau lebih efek samping ini dapat terjadi secara bertahap (contoh : pada pasien dengan produksi urin yang tidak cukup dan terjadi akumulasi opioid akibat menurunnya asupan dan dehidrasi. ) atau secara cepat (contoh : pada pasien yang mengalami sepsis).
• Depresi napas. Beberapa ahli memiliki pandangan yang luas mengenai resiko depresi napas dalam penggunaan opioid untuk mengatasi nyeri. Aplikasi yang tidak sesuai pada model hewan dan manusia  dari penelitian mengenai nyeri akut bertanggung jawab terhadap ketakutan ini. Nyeri merupakan stimulus yang kuat terhadap pernapasan, dan toleransi farmakoogik terhadap depresi pernapasan berkembang secara cepat. Efek opioid agak berbeda dengan yang dialami pasien yang tidak nyeri dan mendapatkan dosis yang sama. Dengan peningkatan dosis, depresi napas tidak terjadi segera tanpa adanya kelebihan dosis. Somnolen selalu merupakan pertanda depresi napas. Penilaian yang adekuat dan titrasi opioid yang sesuai berdasarkan prinsip farmakologi akan mencegah kesalahan pemberian. Pemberian analgesia yang dikontrol oleh pasien dengan interval dosis yang sesuai (10-15 menit jika melalui IV, 30 menit jika melalui SK) dapat digunakan secara aman, karena pasien yang mendapatkan terlalu banyak opioid dosis ekstra akan tertidur dan berhenti menekan tombol PCA sebelum depresi napas terjadi. Jika delirium akibat kelebihan opioid terjadi, namun frekuensi napas masih dalam batas toleransi (>6 kali/menit), opioid rutin dapat dihentikan dan terapi sepsis serta hidrasi yang sesuai pada pasien hingga efek samping berkurang. Jika frekuensi  napas terganggu (<6 kali/menit), nalokson perlu diberikan jika tujuan terapi tetap menjaga kesadaran pasien sambil menangani penyebab nyeri. Berikan 0.1-0.2 mg IV q 1 hingga 2 menit hingga pasien sadar. Karena kadar plasme efektif yang singkat (10 hingga 15 menit), akibat afinitas nalokson yang tinggi terhadap lemak, maka perlu dimonitor keadaan pasien tiap menit terhadap terjadinya kantuk kembali. Jika kantuk terjadi, ulangi pemberian dosis sesuai kebutuhan hingga pasien tidak lagi mengalami depresi napas. Nalokson drips mungkin lebih bermanfaat.

Terapi Intervensional Pada Nyeri Kanker 22,23
Pada umumnya, 80%-90% nyeri kanker dapat tertangani dengan analgesik konvensional dan ajuvan berdasarkan prinsip penanganan nyeri WHO analgesik 3-step ladder. Terapi non-farmakologik nyeri kanker antara lain TENS, fisioterapi, akupuntur, teknik psikologik seperti relaksasi juga turut berperan. Namun, 10%-20%  pasien kanker tetap merasakan nyeri dengan terapi diatas, sehingga dibutuhkan terapi intervensional untuk nyerinya. Terapi intervensional dipertimbangkan sebagai langkah ke-4 pada anak tangga analgesik WHO.



 

Gambar 6. Diadaptasi dari World Health Organisation’s Analgesic Ladder.(22)

Respon pasien terhadap opioid sangat bervariasi sehingga dokter harus selalu melihat keseimbangan antara efek analgesia dan efek sampingnya. Pasien nyeri kanker yang terkontrol dengan opioid namun dengan efek samping yang berat, sebaiknya mendapatkan terapi intervensional lebih dini. Terapi intervensi bervariasi mulai dari blok saraf yang sederhana hingga teknik invasif seperti blok regional atau neurolitik, atau bahkan prosedur bedah saraf. Pilihan dalam melakukan prosedur intervensional bersifat individual, berbeda-beda untuk tiap kasus, berdasarkan resiko dan manfaat untuk tiap-tiap pasien.
Beberapa teknik memberikan efek analgesia beberapa hari hingga beberapa minggu. Blok neurolitik bisa sampai berberapa bulan dan alat implantasi bisa sampai beberapa tahun. Teknik regional seperti opioid neuroaksial dan anestetik lokal biasanya dipraktikkan lebih dulu sebelum metode intervensi yang lain.Prosedur ablatif atau destruksi neuron, dengan rasio resiko-manfaat yang sempit, sebaiknya ditunda selama penyembuhan nyeri masih bisa dilakukan dengan modalitas non-ablatif. Meski demikian, beberapa prosedur, seperti blok pleksus celiac pada pasien kanker pankreas memberikan manfaat lebih besar jika dilakukan lebih dini dengan neurolisis. Blok diagnostik dengan anestetik lokal harus digunakan untuk menilai efektivitasnya sebelum prosedur sebenarnya dengan agen neurolitik. Blok ini juga berguna untuk mengevaluasi efek defisit neurologis akibat prosedur ablatif.  Komplikasi neurologis akibat neurolisis yang mungkin muncul yaitu hilangnya fungsi motorik permanen, paresthesia, dan dysthesia. Pemilihan prosedur yang sesuai dapat menurunkan penggunaan opioid sistemik dan meningkatkan kualitas hidup.
 

Blok Neuroaksial 6,22
Dengan diketahuinya keberadaan reseptor opioid pada medulla spinalis di tahun 1973, pemberian obat-obat melalui epidural dan intratekal untuk analgesia mulai digunakan. Opioid intratekal memperlihatkan efek analgesianya dengan menurunkan pelepasan neurotransmitter presinaptik dan menghambat transmisi nyeri dengan hiperpolarisasi membran neuron postsinaptik pada kornu dorsalis. Pemberian obat neuroaksial kontinyu bisa melalui kateter epidural atau intratekal. Obat dapat diberikan menggunakan external syringe pump  atau sistemly implanted intrathecal drug delivery (ITDD). The European Association of Palliative Care merekomendasikan indikasi penggunaan ITDD pada pasien kanker jika  analgesik konvensional gagal memberikan efek analgesi yang memuaskan meski dosis opioid kuat telah ditingkatkan, dan/atau pasien mengalami efek samping yang berat. Obat-obat diinfuskan dalam beberapa menit dengan jumlah tertentu ke intratekal sehingga mencegah toksisitas sistemik dan efek samping. Pada sebuah RCT, ITDD dapat meningkatkan kualitas hidup, menurunkan skala nyeri dan meningkatkan angka kelangsungan hidup 6 bulan. (53 % pasien ITDD masih hidup dibanding 32%  pasien pada terapi konvensional).
 

Epidural Analgesia 6,22
Pasien kanker kadang dengan profil koagulasi abnormal dan fungsi sistem imun yang tersupresi, sehingga resiko hematoma dan infeksi merupakan kontraindikasi pemasangan kateter epidural. Obat utama yang digunakan adalah opioid, namun kombinasi dengan anestetik lokal meningkatkan efektivitasnya. Ajuvan lain seperti klonidin meningkatkan efektivitas lebih baik lagi.
 

Analgesia Intratekal dengan sistem ITDD 22,24
Terdapat beberapa penelitian yang memperlihatkan perbaikan kontrol nyeri dengan sedikit komplikasi pada pemberian obat intratekal. Obat intratekal bisa diberikan melalui kateter yang diimplantasi secara eksternal atau internal dari alat pompa obat. Infus intratekal menggunakan dosis dan volume yang rendah disbanding infuse epidural. Kebanyakan dokter menggunakan perbandingan dosis morfin 10:1 antara epidural dan intratekal. Memasukkan benda asing ke dalam tubuh meningkatkan resiko infeksi, khususnya dengan sistem pompa eksternal, dimana terdapat hubungan antara kulit dan sistem saraf pusat. Secara keseluruhan sistem ITDD memberikan resiko infeksi yang lebih rendah dan terdapat bukti bahwa kateter intratekal lebih aman jika digunakan lbih dari 3 minggu dibandingkan dengan epidural.
Obat-obat yang diberikan melalui intratekal :

1. Opioid. Morfin masih merupakan gold standard untuk pemberian intratekal yang disetujui oleh FDA US dalam menangani nyeri kronik.
2. Anestetik Lokal . Lokal anestetik intratekal bekerja melalui efek blokade saluran natrium dan menghambat potensi aksi jaringan saraf pada kornu dorsalis, sehingga menghasilkan efek analgesik. Anestetik lokal juga bekerja pada bagian intratekal dari akar saraf. Bupivakain intratekal juga dikombinasi dengan morfin untuk menghasilkan kontrol nyeri yang lebih baik akibat nyeri neuropatik. Terdapat bukti bahwa bupivakain bekerja sinergis dengan morfin, menurunkan kebutuhan morfin intratekal.
3. Agonist adrenoreseptor alpha-2. Klonidin adalah agonist adrenoreseptor alpha-2 yang telah lama digunakan untuk pemberian spinal, namun baru disetujui oleh FDA US pada tahun 1996 untuk pemberian intratekal. Klonidin intratekal diketahui bersifat anti nosiseptif non opioid yang bekerja sentral. Klonidin terikat pada reseptor alpha-2 di  membran presinaptik  neuron aferen primer medulla spinalis, menghasilkan hiperpolarisasi dan berkurangnya pelepasan neurotransmitter yang terlibat dalam penyampaian sinyal nyeri. Klonidin juga mengaktivasi neuron-neuron kolinergik spinalis, yang memperkuat efek analgesiknya. Klonidin juga efektif pada terapi kanker, kombinasinya dengan morfin dan/atau bupivakain memperlihatkan efek sinergis dan memberikan terapi yang lebih adekuat pada nyeri kanker.  

 

Gambar 7. Sistem ITDD 24

Neurolisis Intratekal 6,11,22
Neurolisis intratekal dilakukan dengan pemberian agen neurolitik pada ruang subarachnoid. Tujuannya yaitu blokade segmental yang murni sensorik, tanpa menyebabkan kelemahan motorik.  Agen kimiawi yang umum digunakan umtuk neurolisis antara lain alcohol konsentrasi 50% hingga 100% dan fenol 7% hingga 12%. Alkohol bersifat hipobarik sehingga pasien perlu diposisikan semi-prone. Ini akan memungkinkan alkohol tetap tinggal didekat dorsal root ganglia dan menghasilkan blokade sensorik ketika diinjeksikan pada ruang intratekal. Karena fenol bersifat hiperbarik, sehingga pasien diposisikan sebaliknya (wajah ke atas dan daerah yang akan diinjeksi lebih rendah dengan sudut 45 derajat). Catatan Gerbershagen yang meninjau 1908 pasien kanker yang menjalani neurolisis intratekal menunjukkan bahwa 78%  hingga 84% pasien dengan nyeri somatik berespon  baik terhadap terapi. Sebaliknya, kontrol nyeri yang baik pada nyeri viseral hanya berkisar 19% hingga 24%.
 

Blok Simpatis 6,11,22
Terdapat beberapa tempat untuk blok simpatis yang bisa dilakukan untuk terapi nyeri  kanker dari organ viseral. Rantai simpatis pada level yang sesuai bisa diblok untuk nyeri spesifik. Neurolisis digunakan pada hampir semua blok simpatis karena pemasangan kateter sangat sulit dan tidak praktis. Pleksus coeliac menjadi target untuk nyeri yang berasal dari kanker abdomen atas. Blok pleksus hipogastrik posterior dilakukan untuk nyeri kanker dari organ pelvik seperti ovarium, kandung kemih, dan prostat. Blok ganglion impar efektik untuk nyeri kanker organ vagina dan anal.
 

Blok Pleksus Coeliac 6,11,22
Blok pleksus coeliac diletakkan pada retroperitoneal abdomen atas. Levelnya pada T12 dan L1 badan vertebra, anterior dari krura diafragma. Pleksus coeliac mengelilingi aorta abdominal dan celiac dan arteri mesenterika superior. Saraf otonom mensuplai hepar, pancreas, kandung empedu, lambung, lien, ginjal, usus halus, dan kelenjar adrenal berasal dari pleksus celiac. Efektivitas blok pleksus celiac pada terapi nyeri kanker abdomen telah banyak dievaluasi. Sebuah meta-analisis oelh Eisenberg dkk menyimpulkan bahwa blok pleksus coeliac memberikan kesembuhan jangka panjang 70% hingga 90% pasien kanker pancreas dan abdomen atas. Komplikasi antara lain hipotensi postural, pneumothoraks, diare, hematoma retroperitoneal, dan paraplegi akibat mielopati iskemik akut (mungkin akibat terkenanya arteri Adamkievicz). Penyebaran cairan neurolitik ke posterior kadang mempengaruhi saraf somatik bagian bawah thoraks dan lumbal, sehingga bisa menyebabkan sindrom nyeri neuropatik.
 

Blok Pleksus Hipogastrik Superior 6,11,22
Pleksus hipogastrik superior adalah struktur retroperitoneal yang meluas secara bilateral dari 1/3 bawah corpus vertebra L5 hingga 1/3 atas S1. Blok efektif untuk nyeri yang berasal dari kolon distal dan rektum yang tercermin pada nyeri struktur pelvik. Beberapa penelitian memperlihatkan efektivitas blok neurolitik pada pleksus hipogastrik superior untuk terapi nyeri pelvik akibat kanker dengan melihat penggunaan opioid yang berkurang. 

Blok Ganglion Impar 6,22
Ganglion impar, juga dikenal sebagai ganglion Walther, adalah struktur retroperitoneal terpisah yang terletak pada level sacrococcygeal junction dengan posisi bervariasi pada ruang precoccygeal. Ganglion tak berpasangan ini menandai ujung kedua rantai simpatis. Nyeri viseral pada daerah perineal oleh proses malignansi efektif ditangani dengan neurolisis ganglion impar.
 

Blok Saraf Perifer 6,11,22
Peran blok saraf perifer sebagai modalitas utama penyembuhan nyeri mungkin terbatas pada pasien kanker, mengingat nyeri kanker biasanya melibatkan banyak tempat, khususnya pada kanker stadium lanjut. Meski demikian, jika dikombinasi dengan terapi lain kemoterapi atau radiasi, sangat membantu menurunkan nyeri. Agen neurolitik seperti alkohol atau fenol digunakan untuk blok saraf perifer. Alkohol bisa menyebabkan disaestesia yang sangat nyeri jika diinjeksi disekitar saraf bermielin. Fenol kurang nyeri dibanding alkohol dan lebih terpilih untuk neurolisis saraf perifer. Bentuk lain destruksi daraf yaitu ablasi radiofrekuensi dan  cryoablation. Tahun-tahun terakhir ini, ada teknik baru yaitu penggunaan infus anestetik lokal untuk blok saraf perifer, dengan teknologi pompa infus dan kateter.  Penggunaan nerve stimulation atau ultrasonografi untuk mengidentifikasi penempatan kateter memudahkan blok saraf untuk memberikan analgesia yang lebih baik. Ahli nyeri mendapat banyak tantangan dalam melakukan blok saraf perifer pada pasien kanker. Adanya edema jaringan mempersulit identifikasi tonjolan tulang atau denyut perifer.  Neuroanatomi bisa menyimpang akibat invasi tumor atau kompresi dan kontraktur atau tertariknya jaringan akibat terapi radiasi. USG bisa digunakan untuk membantu blok dan penempatan kateter. Blok saraf perifer yang telah dilaporkan antara lain blok saraf femoral, blok supraskapula, blok kompartemen psoas, blok pleksus lumbal distal, blok paravertebral dan blok interpleural.
 

Hambatan dalam Penatalaksanaan Nyeri Kanker 5,6,11
Hambatan dalam penatalaksanaan nyeri kanker bisa berhubungan dengan praktisi kesehatan, pasien dan keluarga, serta sistem perawatan kesehatan (kebijaksanaan dan regulasi kesehatan setempat).

Tabel 3. Hambatan dalam penanganan nyeri kanker yang adekuat.11 

 

DAFTAR PUSTAKA

1. Cancer-Its Various Types along with Causes, Symptoms, Treatments and Stages [Online]. 2009 November 3 [cited 2010 Feb 2]; Available from www.Cancer-Info-Guide.com
2. Toth JA. Concepts in Cancer Pain Management.US Pharm. 2009;34(11):3-12.
3. Cancer [Online]. 2010 Jan 3 [cited 2010 Feb 2];  Available from www.wikipedia.org
4. Mantyh PW, Clohisy DR, Koltzenburg M,et al. Molecular Mechanisms of Cancer Pain. Nature. 2002;403(2):201-9
5. Cleary JF. Cancer Pain Management. Cancer Cont. 2000;7(2):120-31.
6. Carver AC, Foley KM.  Complications of Cancer and Its Treatment. In: Cancer Medicine. 6th ed. Decker, BC: American Pain Society; 2008:2204-24.
7. Holdcroft A, Power I. Management of  Cancer Pain : Recent Developments. Br Med J. 2003;326:635-9
8. Regan MJ, Peng P. Neurophysiology of Cancer Pain. Can Cont. 2000;7(2):111-9.
9. Portenoy RK. Introduction : Pain. Merck Manual Profesional; April 2007.
10. Paice JA. Mechanisms and Management of Neuropathic Pain in Cancer. J Support Oncol. 2003;1(2):107-20.
11. Clinton JJ. Management of Cancer Pain. Clinical Practice Guideline No. 9. AHCPR Publication No. 94-0592. Rockville, MD: Agency for Healthcare Policy and Research; March 1994.
12. Caprio T, Clemenson S, Naumburg EH, et al. Module 4 : Pain Management. In : Reading Module The Education for Physician on End-of-Life-Care Curriculum. University of Rochester Medical Center, New York; 2004.
13. Beel A, Grantham D. Module 2 : Pain Assessment and Management. Available from www.palliative.info/mpcna/module2.pdf; January 2010.
14. Kam PC, So A. COX-3 : Uncertainties and Controversies. Curr Anaesth Crit Care. 2009;20:50-3.
15. Coyle N, Fleishman SB, Meuche G, et al. Controlling Cancer Pain : What You Need to Know to Get Relief. Cancer Care: Elsevier Oncology; 2009.
16. McPherson ML, Canaday BR, Heit HA. A Pharmacist’s Guide to the Clinical Assessment and Management of Pain. American Pharmacists Association; 2004.
17. Levy MH. Pharmacologic Treatment of Cancer Pain. N Engl J Med. 1996;343:1124-31.
18. Alguire P, Preodor M, eds. Chronic Pain Management : An Appropriate Use of Opioid Analgesic. Philadelphia: America College of Physician; 2008.
19. Savage S, Covington EC, Heit HA. Definitions  Related to the Use of Opioid for the Treatment of Pain. Consensus document of American Academy of Pain Medicine, American Pain Society, and American Society of Addiction Medicine; February 2001.
20. The Use of Opioids for the Treatment of Chronic Pain. Consensus document of American Academy of  Pain Medicine and the American Pain Society; 1997
21. Understanding Cancer Pain [Online]. 2010 Jan 4  [cited 2010 Jan 16]; Available from www.cancer-pain.org/
22. Tay W, Ho KY. The Role of Interventional Therapies in Cancer Pain Management. Ann Acad Med Singapore. 2009;38(11):989-97.
23. Vasic L, Vojinovic R. Treatment and Taxonomy of Cancer Pain-Is There A Need for A New Approach? Medicus. 2008;8(4):138-43.
24. Mandybur G, Ryan B, Basham S. Intrathecal Pain Pump. Mayfield Clinic & Spine Institute Publication. Available from www.mayfield.com;  April 2009.